[發明專利]包含前列腺素的眼用乳劑

有效

• 申請號: 200680037513.3
• 申請日: 2006-10-10
• 公開（公告）號: CN101282714A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發明（設計）人: B·菲利普斯;S·巴格;L·拉比諾維奇－吉拉特;G·朗貝爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦加利制藥公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5575
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙蓉民;路小龍

相關申請的交叉參考

[0001]本發明涉及包含前列腺素的眼用陽離子水包油型乳劑。

[0002]在本發明中，術語“前列腺素(prostaglandin)”一般用于前列腺素、其前體或類似物。

[0003]本發明特別關注于前列腺素F_2α類似物，例如，特別是拉坦前列腺素(latanoprost)、烏諾前列酮異丙酯(unoprostone?isopropyl)、曲伏前列腺素(travoprost)、比馬前列胺(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)、8-異前列腺素E₂(8-isoprostaglandin?E2)、或其兩種或更多種的混合物。

[0004]“眼用的(ophthalmic)”是指，意圖施用給眼并且表現出藥學效果的乳劑；優選地，其被局部應用。

[0005]為了治療青光眼，已知在眼用制劑中使用前列腺素。應用前列腺素、特別是拉坦前列腺素所遇到的問題是，它們在制劑中的濃度超時降低。

[0006]美國專利6,011,062、5,688,819、5,849,792、4,599,553號描述了，應用幾種前列腺類似物治療青光眼和眼高壓。美國專利5,849,792號公開了，使用非離子表面活性劑(聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylatedcastor?oil))增強前列腺素的化學穩定性。

[0007]然而，所建議的增強前列腺素穩定性的方案不完全令人滿意。而且，在眼用制劑中作為前列腺素的防腐劑的BAK或其它的季銨的應用受到挑戰，因為在C.Debbasch等，Investigative?Ophthalmology?&Visual?Science，March?2001，Vol?42，n°3中，顯示了長期使用BAK和/或其它季銨的重大毒性。

[0008]如同大多數前列腺素類似物，拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比馬前列胺、烏諾前列酮異丙酯、他氟前列素、8-異前列腺素E₂在水中是幾乎不溶的。因此，提供適合輸送疏水藥物的眼用載體(vehicles)是引人注意的。近年來，水包油型乳劑，尤其是具有亞微細粒尺寸的小滴的乳劑(下文稱為“亞微型乳劑(submicron?emulsions)”)的重要性與日俱增。這些乳劑一般是陰離子乳劑。開發局部使用的眼用藥物輸送系統如乳劑的主要障礙是相對低的藥物生物利用度。為解決這個問題，陽離子乳劑作為局部眼用載體被開發；它們具有通過乳劑的正電荷和眼睛表面攜帶的負電荷之間的靜電吸引力增加藥物生物利用度的優勢。然而，穩定乳劑——包括亞微型乳劑，可能是本領域技術人員所關注的問題。穩定乳劑的一種已知方法是為小滴表面賦予靜電荷，其將導致小滴斥力和較少的小滴聚結。由于它們的離子特性和偶極屬性，分散在溶液中的膠體微粒是帶電的。這種電荷可以是形成陰離子乳劑的負電荷或是產生陽離子乳劑的正電荷(Klang等，Pharm.Dev.Technology?2000，5，521-532)，其在本領域內被稱為“zeta電位(ζ電位)”。zeta電位是粒子(顆粒，微粒)之間的斥力或引力的大小的度量(Washington，Adv.Drug?Deliv.Reviews?1996，20：131-145)。

[0009]特別感興趣的是以下有關用于局部眼施用的陽離子乳劑的專利：

[0010]美國專利6,007,826號公開了陽離子水包油乳劑，其包括帶有正電荷界面膜的膠體微粒。界面膜由陽離子脂質(按重量計0.05-3％)如C₁₀-C₁₄伯烷基胺(公開的是硬脂胺或油胺)、C₁₀-C₂₄伯鏈烷醇胺或膽固醇甜菜堿酯(cholesterol?betainate)；磷脂(0.5-3％)和來自泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯的非離子表面活性劑(0.05-3％)形成。油核心(油性核心，oily?core)的濃度被保持在3-20％的范圍內。

[0011]美國專利6,007,826號的乳劑的zeta電位對熱應力不穩定(見Tamilvanan等，STP?Pharma?Sciences?2001，11：421-426和實施例12)。

[0012]因此，仍然需要這樣的眼用前列腺素產品：其至少如商業產品一樣有效；其顯示增強的前列腺素化學穩定性；其毒性較低；其比傳統產品在物理上和化學上更穩定，即，其是超時穩定的并且其顯示出良好的患者耐受性。