[發(fā)明專(zhuān)利]具有藥學(xué)活性的四氫－吡咯并[1,2－B]異噻唑1,1－二氧化物無(wú)效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 200680037258.2 | 申請(qǐng)日： | 2006-10-04 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN101282724A | 公開(kāi)（公告）日： | 2008-10-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | K·鮑曼 | 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人： | 諾瓦提斯公司 |
| 主分類(lèi)號(hào)： | A61K31/429 | 分類(lèi)號(hào)： | A61K31/429;A61P29/00;C07D513/04 |
| 代理公司： | 北京市中咨律師事務(wù)所 | 代理人： | 黃革生;賈士聰 |
| 地址： | 瑞士*** | 國(guó)省代碼： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 具有 藥學(xué) 活性 吡咯 噻唑 二氧化物 | ||
本發(fā)明涉及四氫-吡咯并[1，2-b]異噻唑1，1-二氧化物，其具有藥學(xué)活性，例如用于治療由與細(xì)胞粘附、遷移和活化有關(guān)的LFA-1與其配體的相互作用介導(dǎo)的障礙。
白細(xì)胞的炎性募集由整聯(lián)蛋白與以下物質(zhì)之間的動(dòng)態(tài)相互作用掌控：內(nèi)皮免疫球蛋白超家族(IgSF)蛋白，如ICAM-1(細(xì)胞間粘附分子-1)、ICAM-2、ICAM-3和IgSF成員連接粘附分子1(JAM-1)，所有這些均已經(jīng)被確定為是β(2)整聯(lián)蛋白淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1(LFA-1)的配體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)例如抑制與細(xì)胞粘附、遷移和活化有關(guān)的LFA-1與其配體的相互作用的化合物構(gòu)成了對(duì)抗炎癥和自身免疫性疾病的治療途徑。
現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，其中硫?yàn)槎趸镄问降?a，4，5，6-四氫-吡咯并[1，2-b]-異噻唑介導(dǎo)、例如抑制與細(xì)胞粘附、遷移和活化有關(guān)的LFA-1與其配體的活性。
一方面，本發(fā)明提供了其中硫?yàn)槎趸镄问降?a，4，5，6-四氫-吡咯并[1，2-b]-異噻唑在制備藥物種的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由與細(xì)胞粘附、遷移和活化有關(guān)的LFA-1與其配體的相互作用介導(dǎo)的障礙，包括疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了其中硫?yàn)槎趸镄问降?a，4，5，6-四氫-吡咯并[1，2-b]-異噻唑，其是下式的化合物
例如下式的化合物
其中
虛線是價(jià)鍵或沒(méi)有價(jià)鍵，
R1是氫、任選取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基或雜環(huán)基、羥基、SH、SR5、氰基、鹵素或氨基，或者
虛線是沒(méi)有價(jià)鍵且R1經(jīng)由雙鍵與環(huán)系連接并且是氧代基，
R2是氫或任選取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，
R3是氫、COOR6、氨基羰基或任選取代的烷基、烯基、炔基、芳烷基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、芳基氧基或雜環(huán)基氧基，
R4是氫、鹵素、羥基、SH、任選取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，或者甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，或三烷基甲硅烷基氧基，例如三(C1-6)烷基甲硅烷基(氧基)、N3、氨基，或者
R4是包含至少一個(gè)氮原子作為雜原子并且經(jīng)由該氮原子與式I化合物鍵合的雜環(huán)基，或者
R4經(jīng)由雙鍵與環(huán)系連接并且是氧代基；且
R5和R6各自獨(dú)立地是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基。
在式I化合物中，優(yōu)選虛線是價(jià)鍵或沒(méi)有價(jià)鍵，優(yōu)選虛線是價(jià)鍵且R1是羥基、氨基、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基、(C1-8)烷氧基，例如包括被(C6-18)芳基如苯基取代的(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C1-8)烷氧基；或者虛線是沒(méi)有價(jià)鍵且R1經(jīng)由雙鍵與環(huán)系連接并且是氧代基，例如
虛線是價(jià)鍵且R1是羥基或(C1-8)烷氧基，
或者虛線是單鍵且R1經(jīng)由雙鍵與環(huán)系連接并且是氧代基。
在式I化合物中，優(yōu)選R2是氫、未取代的芳基或取代的芳基，如鹵代苯基，例如包括二鹵代苯基，如3，5-二鹵代苯基，例如3，5-二氯苯基，或氫。
在式I化合物中，優(yōu)選R3是任選取代的烷基、烯基或炔基，其例如至多8個(gè)碳原子，優(yōu)選被芳基取代，如被取代的芳基取代，例如包括(C6-18)芳基(C1-4)烷基，例如苯基(C1-4)烷基；例如任選取代的苯基甲基，如苯基甲基、鹵代苯基甲基，例如溴苯基甲基、氰基苯基甲基，如鹵代苯基甲基。
在式I化合物中，優(yōu)選R4是羥基、甲硅烷基，如三(C1-6)烷基甲硅烷基氧基，例如(叔丁基)(二甲基)甲硅烷基氧基、烷氧基，如(C1-4)烷氧基、氨基，或者
R4是包含至少一個(gè)氮原子作為雜原子并且經(jīng)由氮原子與式I化合物鍵合的雜環(huán)基，或者
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