[發(fā)明專利]成像和治療中的施陶丁格反應及用于成像和治療的試劑盒

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680037203.1
• 申請日: 2006-10-02
• 公開（公告）號: CN101437548A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發(fā)明（設計）人: M·S·羅比亞爾;H·格呂爾
• 申請（專利權(quán)）人: 皇家飛利浦電子股份有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K47/48;A61K51/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 張曉威

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于醫(yī)學成像和治療的新方法、試劑盒和化合物。本發(fā)明 還涉及用于預定位(pre-localized)成像和/或治療的新化合物和試劑盒及其制 備和使用方法。

發(fā)明背景

在醫(yī)學領(lǐng)域，在人或動物體內(nèi)的特定位置被激活的無活性化合物如前 藥和滅活顯像探針的使用是熟知的。而且已經(jīng)大量研究了活性劑如前藥和 顯像劑的靶向遞送。已經(jīng)為在靶位置和/或期望時刻實現(xiàn)釋藥選擇性的遞藥 系統(tǒng)付出了許多努力。一種方法是通過局部和特異性的酶活性選擇性和特 異性地激活(全身)前藥。

然而，在許多情況下，相關(guān)靶位置缺少合適的過度表達的酶。本領(lǐng)域 中已提出的有希望的解決方法是通過稱為抗體導向酶前藥療法(ADEPT)的 技術(shù)將酶運輸?shù)桨薪M織。在這種方法中，通過與結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原的抗體 綴合使酶被靶向至腫瘤位置。在全身給藥該綴合物、其定位于靶及清除未 結(jié)合的綴合物后，全身給藥經(jīng)設計的前藥并使之局部激活。類似的技術(shù)稱 為聚合物導向酶前藥療法(PDEPT)、大分子導向酶前藥療法(MDEPT)、病毒 導向酶前藥療法(VDEPT)和基因?qū)蛎盖八幆煼?GDEPT)。在所有情況下都 將外源性酶遞送至靶組織或使之在靶組織內(nèi)表達，以局部激活(全身或靶向) 前藥。

已知的酶激活前藥技術(shù)具有各種缺點。在其中將酶遞送至靶位置的方 法中，需要催化決不能由內(nèi)源性酶實現(xiàn)的反應。符合這些要求的非哺乳動 物來源的酶可能是高度免疫原性的，這個事實使得重復給藥是不可能的。 為了抑制對酶-抗體綴合物的抗體反應，已使用免疫抑制劑環(huán)孢菌素。然而， 在癌癥中使用免疫抑制是不合意的，而且只有限地減輕免疫應答。

此外，在期望酶在胞內(nèi)空間發(fā)揮作用的情況下，它們卻有可能不能夠 到達那里。在弱血管化和/或濃密的腫瘤中，大的酶-抗體綴合物的遞送受到 限制而不能到達所有細胞。

此外，這些大的綴合物具有低動力/靶向速度，并且從非靶組織的清除 差。

類似的問題可能存在于用選擇性可激活探針進行分子成像的領(lǐng)域。缺 少合適的過度表達酶要求使用靶向外源性酶以局部激活前顯像探針。然而， ADEPT概念在分子成像中的應用范圍會受到上述相同需要和缺點的阻礙。

本發(fā)明的目的是克服一個或多個上述缺點。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供前藥和前顯像探針、它們的試劑盒、制備和激活這樣的探 針和前藥的方法以及將探針和前藥應用于醫(yī)學成像和治療領(lǐng)域的方法。

在其最廣泛的方面，本發(fā)明涉及兩種成分，它們相互作用以觸發(fā)藥物 和/或顯像劑的釋放或激活。這些成分用于醫(yī)學成像和治療，更具體地說用 于靶向成像和治療，并用于其中使用預定位前藥/前顯像探針或活化劑的方 法中。

根據(jù)本發(fā)明，通過施陶丁格反應獲得所述觸發(fā)，且本發(fā)明的每種成分 都包含施陶丁格反應的反應配偶體，即分別為膦或疊氮化物基團。

在第一方面，本發(fā)明涉及用于制備和激活前藥或前顯像探針的方法， 所述方法包括如下步驟：

a)用至少一個疊氮化物和/或膦基團將藥物(x)或顯像探針(y)官能化，以 產(chǎn)生前藥或前顯像探針；

b)通過施陶丁格反應使所述前藥或前顯像探針與成分(z)反應，所述成 分(z)包含至少一個疊氮化物和/或膦基團作為所述施陶丁格反應中的反應配 偶體，

從而激活所述藥物或顯像探針。

在另一方面，本發(fā)明涉及適用于醫(yī)學成像或治療的試劑盒。

在另一方面，本發(fā)明涉及包含疊氮化物和/或膦基團的前藥或前顯像探 針作為靶向醫(yī)學成像中的工具的用途或在制備用于醫(yī)學成像的工具中的用 途，所述膦基團和/或所述疊氮化物基團是施陶丁格反應的合適的反應配偶 體。

此外，本發(fā)明涉及用于制備藥物的本發(fā)明的前藥或前顯像探針。

附圖簡述

圖1顯示施陶丁格反應(A)和兩個實施方案中的施陶丁格配位(B、C)。

圖2說明實施例1，其中將三苯基膦綴合物靶向至疾病位置并與含有多 個FRET染料的疊氮基觸發(fā)物官能化的級聯(lián)釋放樹枝狀聚合物反應，從而 激活并釋放所述染料。

圖3說明實施例2，其中將含有多個FRET染料的疊氮基觸發(fā)物官能化 的級聯(lián)釋放樹枝狀聚合物靶向至疾病位置。隨后的三苯基膦給藥導致激活 所述染料。