[發明專利]癌性疾病調節抗體

無效

• 申請號: 200680036699.0
• 申請日: 2006-08-01
• 公開（公告）號: CN101292041A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 大衛·S·F·楊;蘇姍·E·哈恩;利薩·M·切凱托
• 申請（專利權）人: 阿里烏斯研究公司
• 主分類號: C12P21/08
• 分類號: C12P21/08;C07K16/46;A61P35/00;C12N5/16;A61K39/395;G01N33/557;C07K16/18;G01N33/574;C07K16/30
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王達佐;韓克飛

引用的相關申請

本申請要求2005年8月2日提交的臨時申請60/704,685的申請日的權益，該申請的內容通過引用并入本文。

發明領域

本發明涉及癌性疾病調節抗體(CDMAB)的分離和生產，以及這些CDMAB在治療和診斷方法中的應用，其任選地與一種或多種化療試劑聯合使用。本發明還涉及利用本發明的CDMABs進行的結合分析(binding?assay)。

發明背景

單克隆抗體作為癌癥治療劑：每一個患有癌癥的個體都是獨特的，由于個體的差異，每個人所患的癌癥與其它癌癥都不一樣。盡管如此，現有療法都是以同樣的方式來治療患有相同階段的同種癌癥的患者。這些患者中至少有30％的一線治療是失敗的，從而增加了額外的療程以及治療失敗、病毒轉移和最終死亡的可能性。治療的優選方法將是針對特定個體的個性化治療。目前唯一的個性化治療方法是手術。化療和放療無法針對患者量身定做，而在大多數情況下單靠手術不足以治愈癌癥。

隨著單克隆抗體的出現，開發個性化治療方法的可能性變得更加現實，因為每一抗體能夠針對單一的抗原表位(epitope)。而且，也可以生產針對多個抗原表位的集群(constellation)的抗體組合，該抗原表位集群唯一定義了特定個體的腫瘤。

已經認識到癌細胞和正常細胞之間的顯著差別是癌細胞含有對轉化細胞來說具有特異性的抗原，科技界長期認為：單克隆抗體能夠設計成通過與這些癌抗原特異結合而特異地靶向轉化細胞；因此產生了這樣的觀點：單克隆抗體能夠作為“魔術子彈(Magic?Bullets)”來消滅癌細胞。然而，現在已經取得廣泛共識，沒有單一的單克隆抗體可以在所有情況的癌癥中發揮作用，并且單克隆抗體可按類開發用于目標癌癥的治療。結果顯示，依照本發明公開的教導分離的單克隆抗體以對患者有益的方式(如通過降低腫瘤負荷)來調節癌癥進程，這些抗體在本文中稱為癌性疾病調節抗體(CDMAB)或“抗癌”抗體。

目前，癌癥患者的治療選擇很少。系統化的癌癥治療方法已經改善了全球的存活率和發病率。然而，對于特定個體而言，這些改善的統計數據與他們個人狀況的改善并沒有必然的聯系。

因此，如果有一種方法學使得醫師能夠在同類腫瘤患者中，獨立于其他患者治療每例腫瘤，將使得對每個患者可以用量身定做的獨特方法進行治療。理論上，這種治療過程將提高治愈率，產生更好的結果，從而滿足人們長期感受到的需要。

過去，多克隆抗體已經被應用于人類癌癥的治療，但只取得了有限的成功。已經用人血漿來治療淋巴瘤和白血病，但是很少獲得持久的改善或應答。而且，缺乏重現性，相比化療也沒有額外的優點。實體瘤(如乳癌、黑素瘤和腎細胞癌)也已經采用人血液、猩猩血清、人血清和馬血清來治療，但是相應的結果是不確定的和無效的。

有很多用單克隆抗體治療實體瘤的臨床試驗。在20世紀80年代，利用抗特異抗原的抗體或基于組織選擇性對人乳腺癌進行了至少4次臨床試驗，在至少47例患者中只產生了1例應答者。直至1998年才有成功的臨床試驗，該試驗聯合使用了人源化抗-Her2/neu抗體與順鉑。在這次實驗中，評價了37例患者，其中約1/4具有部分應答率，另外1/4病情進展輕微或穩定。應答者的中位進展時間是8.4個月，而中位應答持續時間是5.3個月。

在1998年獲得批準，與聯合用于一線治療。臨床研究結果顯示，與單獨接受的組(3.0個月)相比，接受抗體治療以及的患者(6.9個月)的疾病進展的中位時間延長。且中位存活也有小幅提高；聯合治療對比單獨治療為22個月比18個月。此外，抗體加聯合組相比單獨組，完全響應者(8％比2％)和部分響應者(34％比15％)的數量均有所上升。然而，聯合治療相比單獨治療，會導致更高的心臟毒性(cardiotoxicity)發生率(分別為13％比1％)。并且，治療僅對過表達(通過免疫組織化學(IHC)分析測定的)人表皮生長因子受體2(Her2/neu)(目前尚沒有已知的功能或生物學重要的配體的受體)的患者有效；約占患有轉移性乳癌患者的25％。因此，對于患有乳癌的患者，仍然存在很大的未獲滿足的需求。甚至那些可得益于治療的患者也需要進行化療，因此某種程度上也必須處理這種治療的副作用。