[發(fā)明專(zhuān)利]吡非尼酮與藥物可接受的賦型劑的膠囊制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680034874.2
• 申請(qǐng)日: 2006-09-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101267810A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·拉哈克里什南;R·弗拉迪卡;K·敘爾茨鮑夫
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 英特芒尼公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/48
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/48;A61K9/16;A61K9/28;A61K31/4412
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張軼東;黃可峻

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

[0001]本發(fā)明主要涉及吡非尼酮、化學(xué)名稱(chēng)為5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的小藥物分子。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種包括藥物可接受的賦型劑的吡非尼酮膠囊制劑。進(jìn)一步提供使用這種膠囊制劑治療纖維變性病癥和由細(xì)胞因子介導(dǎo)的其他疾病的方法。

相關(guān)技術(shù)的描述

[0002]吡非尼酮是一種非肽的合成分子，分子量為185.23道爾頓。其化學(xué)元素被表達(dá)為C₁₂H₁₁NO，并且其結(jié)構(gòu)是已知的。已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了吡非尼酮的合成。將吡非尼酮制備出來(lái)并臨床評(píng)價(jià)為寬譜的抗纖維變性藥物。吡非尼酮經(jīng)由下列途徑產(chǎn)生抗纖維變性性質(zhì)：降低TNF-a的表達(dá)、降低PDGF的表達(dá)和降低膠原脂的表達(dá)。美國(guó)食品和藥物部目前已經(jīng)存檔了若干吡非尼酮研究性新藥申請(qǐng)(Investigational?New?DrugApplications)(INDs)。II期的人類(lèi)研究正在進(jìn)行中，或者最近已經(jīng)完成了對(duì)肺部纖維變性、腎血管球硬化癥和肝硬化的研究。也有使用吡非尼酮治療良性前列腺肥大、肥大性瘢痕(瘢痕瘤)和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其他II期研究。

[0003]已知吡非尼酮的一個(gè)重要用途是為患有纖維變性病癥，例如與Hermansky-Pudlak綜合癥(HPS)有關(guān)的肺部纖維變性和先天性肺部纖維變性(IPF)的病人提供治療作用。吡非尼酮對(duì)于在與受傷組織有關(guān)的纖維變性癥狀中出現(xiàn)的過(guò)量瘢痕組織顯示出預(yù)防或消除性的藥理能力，所述受傷組織包括肺、皮膚、關(guān)節(jié)、腎、前列腺和肝。公開(kāi)和未公開(kāi)的基礎(chǔ)和臨床研究表明吡非尼酮可以安全地減緩或抑制纖維變性損傷的進(jìn)展性擴(kuò)大，除去預(yù)-存在的纖維變性損傷和預(yù)防組織損傷后形成新的纖維變性損傷。

[0004]人們認(rèn)為吡非尼酮產(chǎn)生治療作用的一個(gè)機(jī)理是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的作用。吡非尼酮是有效的纖維形成細(xì)胞因子和TNF-a抑制劑。很多文獻(xiàn)中記載吡非尼酮抑制各種纖維形成細(xì)胞因子，例如TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF的過(guò)量的生物合成或釋放。Zhang?S等人，Australian?andNew?England?Journal?Ophthalmology，26；S74-S76，1998。試驗(yàn)報(bào)告還顯示吡非尼酮阻礙過(guò)量的TNF-a的合成和從巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞中的釋放。Cain等人，International?Journal?Immunopharmacology，20：685-695(1998)。

[0005]作為一種還在研究的藥物，吡非尼酮主要以片劑和膠囊形式進(jìn)行口服。在臨床試驗(yàn)和其他研究和試驗(yàn)中試驗(yàn)和采用了各種制劑。可以通過(guò)多種因素確定制劑的有效性，包括其含有的吡非尼酮的量、所用的藥物可接受的賦型劑的種類(lèi)和相對(duì)量以及目標(biāo)病人的特征(例如，生理和遺傳病癥、疾病的預(yù)后和病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征)。這些因素的變化導(dǎo)致病人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)響應(yīng)的變化。因此，通常需要能在病人體內(nèi)引起希望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)響應(yīng)的有效的藥物制劑，從而最優(yōu)化吡非尼酮的治療作用。

各種實(shí)施方案概述

[0006]因此，本發(fā)明的目的是提供能夠產(chǎn)生有利的治療作用的吡非尼酮藥物制劑。相關(guān)的目的是提供能夠在有需要的病人體內(nèi)引起和維持希望的藥物代謝動(dòng)力學(xué)響應(yīng)的吡非尼酮藥物制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供使用這種制劑治療纖維變性病癥和細(xì)胞因子介導(dǎo)的其他疾病的方法。

[0007]根據(jù)本發(fā)明，在一個(gè)實(shí)施方案中提供一種具有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)藥物制劑的膠囊，其包含5-30％重量的藥物可接受的賦型劑和70-95％重量的吡非尼酮。