[發明專利]制備5－氟－1,3－二烷基－1H－吡唑－4－羰基氟化物的方法

有效

• 申請號: 200680034115.6
• 申請日: 2006-09-05
• 公開（公告）號: CN101268055A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: A·尼夫;S·帕森諾克
• 申請（專利權）人: 拜爾農作物科學股份公司
• 主分類號: C07D231/16
• 分類號: C07D231/16;B01J31/02
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 鐘守期;唐鐵軍

本發明涉及一種新的制備5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物的方法，該化合物是由相應的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物制備殺真菌劑的重要中間體。?

現已知5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氟化物是通過將5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羰基氯化物與氟化鉀在一種稀釋劑、優選環丁砜的存在下反應得到(參見EP-A?0?776?889)。該方法的一個缺點是時空產率低，導致該方法在工業規模的實施有困難。其次，環丁砜通過蒸餾從產物中除去也有困難。由于這些限制和缺點，因此需要一種改進的用于制備5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物的方法，通過這種方法可以克服已知方法的固有缺點，尤其是反應溫度高和反應時間長，此外，還可在低的反應溫度和相對較短的反應時間內以良好的乃至極好的產率獲得所需的氟化物。?

已知哈萊克斯反應(halex?reaction)有時可通過加入相轉移催化劑(PTC)而改進。迄今為止使用的相轉移催化劑有烷基季銨鹽、烷基鏻鹽、吡啶鎓、氨基鏻鹽、2-azaallenium、carbophosphazenium和二磷腈鹽(diphosphazenium?salt)(EP-A?1?266?904)。對不同催化劑的直接比較可看出，哈萊克斯反應的成功實施沒有通用的規則。每種物質都須各自進行溶劑、溶液、溫度、添加劑和工藝方面的精確調節(參見J.Fluor.Chem.?125，1031-1038)。?

還已知為成功氟化，應將水從反應混合物中充分除去。為此目的，在制備過程中采用在甲苯或氯苯存在下的共沸干燥。這在酰氯氟化情況下尤其重要，以防止酰氯基團的水解。5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物的氟化在沸點大于250℃的聚乙二醇二甲醚(PEG)中進行非常有利，因為產物可從反應混合物中直接蒸餾出來。市售的PEG通常含有不同量的水(通常為0.6至2％)。為除去水，將PEG共沸干燥，從而水的含量(Karl?Fischer)降至0.1％以下。將該溶劑用于5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物的氟化(內部結果)。?

我們已發現5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物在水含量?低于0.1％的PEG中與氟化鉀在140℃至190℃溫度下，12小時內的氟化未成功。加入常規的PTC，例如烷基季銨鹽、烷基鏻鹽、吡啶鎓、氨基鏻鹽、2-azaallenium、carbophosphazenium和二磷腈鹽僅有微小的改善(產率為30％)。?

現已發現，下式(I)的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物可通過將下式(II)的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物在氟化鉀的存在下，在選自下述(A)、(B)、(C)或(D)的相轉移催化劑的存在下，在一種下式(VII)的聚醚存在下，并且在催化量的一種質子化合物的存在下轉化而獲得，?

其中R¹和R²各自獨立地為C₁-C₃-烷基，?

其中R¹和R²各自如上定義，?

(A)一種式(III)季鏻鹽化合物，?

其中?

R³、R⁴、R⁵和R⁶各自獨立地為C₁-C₂₂-烷基、各自任選被取代的芳基或(C₁-C₄-烷基)芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，并且所述取代基為鹵素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、硝基或氰基，?

X^-為陰離子，?

或者?

(B)一種式(IV)氨基鏻鹽?

其中?