[發明專利]制備(3R,4S)－4－((4－芐氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－3－((S)－3－(4－氟苯基)－3－羥基丙基)－2－β－丙內酰胺，一種合成依澤替米貝的中間體，的方法

無效

• 申請號: 200680033176.0
• 申請日: 2006-09-08
• 公開（公告）號: CN101263111A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: V·K·坎薩爾;S·阿馬德;B·泰亞吉;N·古普塔;N·珀爾曼
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;A61K31/397;A61P3/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;李炳愛

相關申請的交叉引用

本申請要求于2005年9月8日提交的申請號為60/715,919的美國臨時專利申請和2006年7月20日提交的申請號為60/832,430的臨時專利申請的權益，它們每篇的內容都并入本文作為參考。

發明領域

本發明涉及用來合成某些羥基-烷基取代的β-丙內酰胺的化合物的制備。更具體而言，本發明涉及(3R，4S)-4-((4-芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)-2-β-丙內酰胺，其制備方法，及其用于制備依澤替米貝(ezetimibe)的方法。

發明背景

羥基-烷基取代的β-丙內酰胺作為高膽固醇血癥藥劑用于治療和預防動脈粥樣硬化。依澤替米貝，1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥基丙基]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-β-丙內酰胺，是腸內膽固醇和相關植物甾醇吸收的選擇性抑制劑。依澤替米貝的試驗式是C₂₄H₂₁F₂NO₃，其分子量是409.4。依澤替米貝是白色結晶粉末，其極易溶于乙醇、甲醇和丙酮中，特別不溶于水中。依澤替米貝具有以下化學結構：

依澤替米貝

依澤替米貝是由Merck/Schering-Plough?Pharmaceuticals生產的中的活性成分，并經美國食品和藥品管理局批準用于具有高膽固醇的患者以降低LDL膽固醇和總膽固醇。

依澤替米貝可以這樣來制備，在四氫呋喃中，在Corey試劑存在下，用硼烷二甲硫醚絡合物或硼烷四氫呋喃絡合物還原(3R，4S)-4-((4-芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2-β-丙內酰胺(化合物1)，然后脫保護芐基，如以下方案1中所示。

方案1

還原過程產生兩種異構體，化合物2a或(3R，4S)-4-((4-芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)-2-β-丙內酰胺，和化合物2b或(3R，4S)-4-((4-芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((R)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)-2-β-丙內酰胺?；衔?a是生產合適手性的依澤替米貝的理想異構體。化合物2b是在還原以及最終合成形成依澤替米貝過程中都極難除去的不希望的異構體。已報道化合物2b在該還原過程中一般以約8-10％的產率產生。

美國專利US5,886,171(“′171專利”)報道了化合物2a的晶形是從乙酸乙酯-己烷溶劑混合物獲得的?！?71專利中公開的化合物2a的晶形本文中稱為晶形01。

需要用來制備含有少量不希望的異構體化合物2b的化合物2a的方法。

附圖說明

圖1a：按照實施例1從甲苯中重結晶的化合物2a-晶形01的X-射線衍射圖。

圖1b：按照實施例1從甲苯中重結晶的化合物2a-晶形01的X-射線衍射值。

圖2a：由′171專利再制備的從乙酸乙酯-己烷中結晶的化合物2a-晶形01的X-射線衍射圖。

圖3a：按照實施例2從甲苯中重結晶的化合物2a-晶形01的X-射線衍射圖。

圖3b：按照實施例2從甲苯中重結晶的化合物2a-晶形01的X-射線衍射值。

圖4a：按照實施例3從乙醇中重結晶的化合物2a-晶形01的X-射線衍射圖。

圖4b：按照實施例3從乙醇中重結晶的化合物2a-晶形01的X-射線衍射值。

發明概述

在一個實施方案中，本發明包括對映異構體純度為至少約97.5％，優選至少約98.5％，更優選至少約99％的化合物2a。

在另一個實施方案中，本發明包括含有少于約2.5％，更優選少于約1.5％，更優選少于約1％HPLC面積百分比的化合物2b的化合物2a。

在一個實施方案中，本發明包括化學純度至少約97％，優選至少約98％，更優選至少約99％HPLC面積百分比的化合物2a。

在一個實施方案中，本發明包括一種制備化合物2a的方法，包括將(3R，4S)-4-((4-芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2-β-丙內酰胺(化合物1)與選自環醚、醚、鹵代烴、芳香烴和它們的混合物的溶劑合并，以得到溶液；加入酸、手性催化劑和足夠量的硼烷還原劑，以得到化合物2a；和回收化合物2a。