[發明專利]制備(3R,4S)－4－((4－芐氧基)苯基)－1－(4－氟苯基)－3－((S)－3－(4－氟苯基)－3－羥基丙基)－2－β－丙內酰胺，一種合成依澤替米貝的中間體，的方法

無效

• 申請號: 200680033176.0
• 申請日: 2006-09-08
• 公開（公告）號: CN101263111A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: V·K·坎薩爾;S·阿馬德;B·泰亞吉;N·古普塔;N·珀爾曼
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;A61K31/397;A61P3/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;李炳愛

1.下式的(3R，4S)-4-((4-芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2-β-丙內酰胺(化合物2a)：

化合物2a

其對映異構體純度為至少約97.5％。

2.權利要求1的化合物2a，其對映異構體純度為至少約98.5％。

3.權利要求1-2中任一項的化合物2a，其對映異構體純度為至少約99％。

4.化合物2a，含有小于約2.5％HPLC面積百分比的下式化合物2b：

化合物2b。

5.權利要求1-4中任一項的化合物2a，含有小于約1.5％HPLC面積百分比的化合物2b。

6.化合物2a，其化學純度為至少約97％HPLC面積百分比。

7.權利要求1-6中任一項的化合物2a，其化學純度為至少約98％HPLC面積百分比。

8.權利要求1-7中任一項的化合物2a，其化學純度為至少約99％HPLC面積百分比。

9.一種制備化合物2a的方法，包括將(3R，4S)-4-((4-芐氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-2-β-丙內酰胺(化合物1)：

化合物1

與選自環醚、醚、鹵代烴、芳香烴和它們的混合物的溶劑合并，以得到溶液；加入酸、手性催化劑和足夠量的硼烷還原劑，以得到化合物2a；和回收化合物2a。

10.權利要求9的方法，其中所述酸選自甲磺酸、三氟乙酸、三氟化硼醚合物及其混合物。

11.權利要求9-10中任一項的方法，其中所述酸是甲磺酸。

12.權利要求9-11中任一項的方法，其中所述酸與化合物1的摩爾％比例是約1％到約5％。

13.權利要求9-12中任一項的方法，其中所述酸與化合物1的摩爾％比例是約1.6％到約2％。

14.權利要求9-13中任一項的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、2-甲基THF、甲基叔丁基醚及其混合物。

15.權利要求9-14中任一項的方法，其中所述溶劑包括四氫呋喃。

16.權利要求9-15中任一項的方法，其中所述手性催化劑包括(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]噁唑硼烷或(R)-四氫-1-苯基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]噁唑硼烷中的至少一種。

17.權利要求9-16中任一項的方法，其中所述手性催化劑包括(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]噁唑硼烷。

18.權利要求9-17中任一項的方法，其中所述手性催化劑在約25℃到約30℃的溫度下加入。

19.權利要求9-18中任一項的方法，其中所述手性催化劑與化合物1的摩爾百分比比例是約20％到約40％。

20.權利要求9-19中任一項的方法，其中所述硼烷還原劑選自硼烷-四氫呋喃絡合物、硼烷-二甲硫醚絡合物、硼烷1，4-二噁烷、硼烷二乙基苯胺、硼烷N-乙基-N-異丙基苯胺、N-硼烷苯胺、兒茶酚硼烷、原位產生的硼烷及其混合物。

21.權利要求9-20中任一項的方法，其中所述硼烷還原劑選自硼烷-四氫呋喃絡合物、硼烷-二甲硫醚絡合物及其混合物。

22.權利要求9-21中任一項的方法，其中所述硼烷還原劑與化合物1的摩爾百分比比例是約100％到約200％。

23.權利要求9-22中任一項的方法，其中所述硼烷還原劑與化合物1的摩爾百分比比例是約100％到約170％。

24.權利要求9-23中任一項的方法，其中所述硼烷還原劑在約-30℃到約-15℃的溫度下加入。