[發明專利]使用卡奇霉素－抗體偶聯物與zosuquidar的組合治療癌癥患者

無效

• 申請號: 200680032694.0
• 申請日: 2006-06-30
• 公開（公告）號: CN101257921A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: 布拉尼米爾·西基奇;丹尼爾·霍特;戴維·索克斯;斯科特·格萊恩;約翰·馬爾切萊蒂;邁克爾·J·沃爾什;普拉蒂克·S·穆爾塔尼
• 申請（專利權）人: 卡尼薩制藥公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王達佐;韓克飛

相關申請

本申請要求2005年7月6日提交的美國臨時申請第60/696,756號，2006年5月3日提交的美國申請第11/416,833號，以及2006年5月3日美國申請第11/416,992號的，將以上申請的全部內容引入本文中作為參考，并由此作為本說明書的一部分。

發明領域

本發明涉及使用zosuquidar和卡奇霉素(calicheamicin)-抗體偶聯物的組合，例如zosuquidar和吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumabozogamicin)(麥羅塔(Mylotarg))的組合治療患有實體瘤、白血病和其他惡性腫瘤患者的方法。本發明還涉及含有zosuquidar和卡奇霉素-抗體偶聯物的藥物制劑。所述制劑在治療復發性急性髓性白血病(AML)中特別有效。

發明背景

腫瘤學的領域正處于重大發展中。過去，癌癥的治療一直都被經驗性的、基于腫瘤類型和階段的“一種方式適合全部”的治療所主宰。盡管治愈率極低，特別是對于最常見的癌癥和那些公知的轉移性疾病而言，具有毒性的化療藥物依然支配著這一治療領域。

現在，處在開發中的治療被靶向于特定的蛋白。這樣的靶向是基于對癌癥機理的更確切的認識，其通常會涉及多種腫瘤類型。一般地，根據靶蛋白的表達和功能而非腫瘤類型，這些治療被設計為在確定的患者亞群中發揮作用，并且通常與標準的化療相聯合使用。癌癥的分子分析方面的進展使得能夠對這類患者亞群進行鑒定，并將靶向治療和新的診斷方法相結合。

腫瘤學的未來在于以分子術語(即，遺傳學，基因組學，蛋白組學)對疾病進行界定，并且根據個體的腫瘤和正常細胞性質調整治療。這種新范例可以預先確定可能的應答者，更早地評估應答，并根據對腫瘤的連續分子分析來調整治療。

耐藥性是為了實現使用化學療法成功治療人類腫瘤而必須克服的最困難的問題之一。在臨床上，耐藥性，具有內在耐藥性的腫瘤(例如，結腸，腎和胰)的特征，可能在治療開始時就明顯地表現出來?；蛘?，當腫瘤最初響應于治療但對隨后的治療變得難以治愈時，就會導致獲得性耐藥性。一旦腫瘤對特定的化學治療劑具有獲得性抗性之后，通常就會觀察到其對其它結構類似的試劑的間接抗性。耐藥性的細胞機理包括細胞凋亡，藥物攝取，DNA修復，改變的藥物靶標，藥物隔絕(drug?sequestration)，解毒，以及外排泵(參見，例如，Dalton?W.S.Semin.Oncol.20：60，1993)。

多藥耐藥性(MDR)，即癌細胞對于有效用于治療的試劑以及結構和功能上無關的其它藥物具有抗性的能力，是耐藥性中一種特別有害的形式。這種形式的耐藥性在Kuzmich等人的“DetoxificationMechanisms?and?Tumor?Cell?Resistance?to?Anticancer?Drugs(對抗癌藥物的解毒機制和腫瘤細胞耐藥性)，”特別是第7部分，“TheMultidrug-Resistant?Phenotype(MDR)(多藥耐藥性表型(MDR)，)”，Medical?Research?Reviews，Vol.11，No.2，185-217，特別是208-213(1991)；以及在Georges等人“Multidrug?Resistance?andChemosensitization：Therapeutic?Implications?for?Cancer?Chemotherapy(多藥耐藥性和化療敏感性：癌癥化療的治療暗示)”，Advances?inPharmacology，Vol.21，185-220(1990)中已有更詳細的討論。

雖然MDR可由多種因素引起，但MDR的最普遍形式之一是與P-糖蛋白(P-gp)過表達相關的類型。P-gp是膜蛋白超家族的成員，也被稱為三磷酸腺苷(ATP)-結合盒(ABC)蛋白，其表現為各類疏水性底物的ATP-依賴性轉運蛋白和/或離子通道。P-gp是多重跨膜糖蛋白。使用P-gp基因(mdr1)進行的轉染實驗通過提供降低細胞毒素劑的細胞內濃度的能量-依賴性外排泵，向藥物敏感的腫瘤細胞賦予了MDR，由此允許所述細胞存活。