[發明專利]含有鐵螯合劑的藥物組合物

無效

• 申請號: 200680031848.4
• 申請日: 2006-09-04
• 公開（公告）號: CN101252913A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 英格麗德·維里肯;奧克·弗蘭森;卡門·馬尚內克;蘇珊·赫爾曼斯
• 申請（專利權）人: 紐洛桑生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/225;A61K31/198;A61P39/04;A61K9/00;A61K9/50
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;彭鯤鵬

技術領域

本發明涉及含有鐵螯合劑的藥物組合物。更具體地，本發明涉及適 于胃腸外施用并能提供所納入活性化合物的緩慢和持續釋放的組合物。 在另一方面，本發明涉及可納入到藥物組合物中以實現持續釋放并特別 適于遞送鐵螯合劑的藥物載體。本發明還涉及制備這種組合物的方法、 可用于重構所述組合物的粉末和試劑盒、以及所述組合物的用途。

背景技術

多年來已經使用鐵螯合劑用于診斷和治療。可采用很多標準對其進 行分類，所述標準比如其來源(合成的與生物學產生的分子)、其與溶 劑如水(疏水性與親水性)的相互作用或者其化學計量的相互作用。一 個用于治療的鐵螯合劑的實例是去鐵敏。例如，藥物產品Desferal^含有 甲磺酸鹽形式的去鐵敏。

去鐵敏用于治療慢性鐵過載(chronic?iron?overload)和在不能耐受靜 脈切開術的患者中與遲發性皮膚卟啉病相關的鐵過載，所述慢性鐵過載例 如在伴隨病癥不包括靜脈切開術的患者中輸血性含鐵血黃素沉著癥、重癥 地中海貧血、鐵粒幼紅細胞性貧血、自身免疫性溶血性貧血、以及其它慢 性貧血、特發性(原發性)血色素沉著癥中的慢性鐵過載。此外，去鐵敏 被指明用于治療急性鐵中毒、具有鋁相關骨病的晚期腎衰患者中的慢性鋁 過載、滲析性腦病或鋁相關的貧血。

更近些時候，已發現鐵螯合劑可用于預防神經元變性，治療神經元 損傷和支持神經元再生。

Ben-Shachar?D.等(J.Neurochem.，vol.56，1991，1441-1444)公開了通 過施用鐵螯合劑去鐵敏(Desferal)延緩6-羥基多巴胺誘導的黑質紋狀體多 巴胺神經元的變性。

為了避免直接向腦內注射來治療神經退行性疾病尤其是帕金森病 的需要，開發了新型的鐵螯合劑并公開于例如WO?00/74664中，人們 相信其具有顯著增加的親脂性。基于所述新化合物的改進的理化性質， 暗示這些化合物可能能夠穿越血腦屏障，使得它們在靜脈內施用后滲透 到腦組織中，并因此使更可行和方便的治療方案成為可能。另一方面， 眾所周知，開發新的治療實體總是充滿挑戰、費時耗資的，并且最重要 的是伴隨著重大的臨床風險。實際上，極少有在體外或甚至在臨床前研 究中具有有希望的藥理特性的候選新藥在隨后的臨床研究中實際上被 證明是安全和有效的。關于在WO?00/74664中公開的化合物，不知它 們在帕金森病或與神經元變性相關或與需要神經元再生相關的任何其 它病癥的治療中是否確實是臨床上有效的。

進一步設想鐵螯合劑在神經元再生中的有益效果可能與其抑制或 延遲瘢痕形成的能力有關。鐵螯合劑的這些臨床應用公開于例如WO 98/51708和EP?0?878?480中。建議通過任何口服或可注射途徑(包括直 接局部注射)施用于受影響的組織。

為了將鐵螯合劑用于新的治療應用，理想的是：它們以能直接施用 到受影響的組織和部位并具有延長的效力(優選比已知的市售水溶液長 得多)的制劑來提供，以避免對敏感組織或器官的頻繁施用。

一些開發鐵螯合劑的持續釋放制劑的努力是已知的。例如，Lowther N.等(Drug?Dev.Ind.Pharm.，vol.25，iss.11，1999，1157-1166)描述了正 癸烷磺酸去鐵敏-B的基于油的可注射貯庫制劑。其中活性成分以混懸形 式引入的油性載體液體包含芝麻油、油酸乙酯以及通常至少一種表面活 性劑。所述組合物的釋放特性證實全部的正癸烷磺酸去鐵敏-B處于持續 釋放的形式。另一方面，所述組合物中的表面活性劑比如Tween^80和 Span^85會導致組織刺激。另外，所述活性化合物從混懸劑中的體外釋 放似乎延長至約12小時，這對于避免重復胃腸外施用來說可能不夠長。

Schlicher，E.J.et?al.(Int.J.Pharm.vol.153，1997，235-245)描述了去鐵 敏的微粒組合物。所述微粒由丙交酯-乙交酯共聚物(一種疏水性生物可降 解聚合物)制備。然而，所述微粒的藥物載荷能力太低以至不能容納將在 至少數天的時間內有效的活性化合物劑量。而且，已知丙交酯-乙交酯共聚 物降解成酸性反應產物，所述酸性反應產物可使得所述微粒內的微環境基 本呈酸性，這會導致酸不穩定的去鐵敏的降解。