[發明專利]治療焦慮癥和鑒定抗焦慮劑的方法

無效

• 申請號: 200680030721.0
• 申請日: 2006-08-23
• 公開（公告）號: CN101247819A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: C·E·拜爾;R·J·馬克
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61P25/22;A61K48/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

相關申請的交互參考

本申請要求2005年8月23日提交的美國臨時申請號60/710,385的優先權，將該臨時申請完整引入本文作為參考。

發明領域

本發明一般涉及神經藥理學領域。本發明描述了用于治療神經精神病癥如焦慮癥的方法。還描述了鑒定減輕受試者中焦慮的化合物的方法。

發明背景

在本說明書全文引用多種出版物，包括專利、公布的申請、技術文章和學術文章。將這些引用的出版物的每個都完整引入本文作為參考。

血管緊張肽IV受體(AT4R)也稱作胰島素調節的膜氨肽酶(IRAP)，首先在1992年被描述為六肽血管緊張肽IV(AT4)的高親和性結合位點(Swanson，GN等人Regul.Pept.(1992)40：409-19)。AT4R是鋅金屬肽酶的M1家族成員并且是II型跨膜蛋白，即它的活性位點是細胞外的(Keller，SR等人J.Biol.Chem.(1995)270：23612-18)。定位研究已經闡明AT4R在腎、心臟和腎上腺組織中被發現(Baker，KM等人Am.J.Physiol.(1990)259：H324-32；Slinker，BK等人Cardiovasc.Res.(1999)42：660-9；Hamilton，TA等人Peptides(2001)22：935-44；和Abrahamsen，CT等人J.Pharmacol.Exp.Ther.(2002)301：21-8)。在中樞神經系統中，蛋白質印跡和原位雜交實驗表明在海馬和內鼻、額葉前部和島葉皮質中發現高水平的AT4R。黑質、下丘腦和邊緣區如杏仁核中的水平也是適當高的(Thomas，WG等人Int.J.Biochem.Cell?Biol.(2003)35：774-9)。AT4R在腦中的差別分布已經促使進行大量研究來鑒定這些受體在中樞神經系統功能中的生物學作用。

一些文獻報告指出AT4R影響認知功能的多個方面。例如，一種AT4R配體AT4的中樞灌注促進嚙齒動物被動回避模型中的記憶保留和恢復(Wright，JW等人Brain?Res.Bull.(1993)32：497-502；和Braszko，JJ等人Pharmacol.Res.(1998)38：461-8)。類似地，發現長期AT4灌注提高Morris水迷宮(Morris?Water?Maze)中的表現(Pederson，ES等人Regul，Pept.(1998)74：97-103)。此外，發現AT4的合成類似物逆轉莨菪胺或者雙向穿通通路損傷誘導的記憶缺失(Perderson，ES(1998)；和Wright，JW等人J.Neurosci.(1999)19：3952-61)。與AT4R的認知增強作用一致的是，已經報道AT4R增強海馬片層中的長程增強效應和鉀引起的乙酰膽堿釋放(Wayner，MJ等人Peptides(2001)22：1403-14)。

認為AT4影響認知過程的機制是通過關閉AT4R的組成型活性肽酶活性。AT4R活性的抑制導致參與認知過程的幾種神經肽酶的升高的突觸水平(Kovacs，GL和De?Wied，D?Pharmacol.Rev.(1994)46：269-291)。這些神經肽包括催產素、生長抑素、膽囊收縮素8、加壓素和物質P(Herbst，J.J.等人Am.J.Physiol.(1997)272，E600-E606；和Matsumoto等人Eur.J.Biochem.(2000)267：46-52)。盡管肽酶活性的確切的認知序列還有待闡明，但是阻斷AT4R肽酶活性似乎不影響其他神經肽如GnRH、神經肽Y、TRH、黑皮質素、α-MSH、甘丙肽或降鈣素。此外，AT4似乎不通過結合AT4R的活性位點而抑制該酶。相反，AT4結合近膜區而誘導AT4R的構象改變。AT4與AT4R結合的結果是AT4R的肽酶活性的抑制(Albiston，AL等人Trends?in?Endo.Metabol.(2003)43：72-77)。