[發(fā)明專利]作為聚合物綴合前藥中的連接團的N,N－二（羥乙基）甘氨酰胺

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680030506.0
• 申請日: 2006-06-21
• 公開（公告）號: CN101242859A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·費特爾;H·拉烏;T·韋格;U·赫澤爾
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)合生物系統(tǒng)股份有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有與生物活性實體如肽、蛋白、天然產(chǎn)物或合成化學(xué)化合物的氨基的臨時鍵合(linkage)的聚合物前藥。

背景

通常，藥物遞送中的聚合物或者以非共價方式將藥物通過物理化學(xué)方法配制于溶劑-聚合物混合物中使用，或者通過將聚合物試劑永久共價連接至藥物官能團之一而使用。

非共價藥物包封法已用于長效釋放模式的貯庫制劑。通常，將藥物與聚合物材料混合，以使藥物分布遍及本體聚合物材料中的方式處理。該聚合物-藥物聚集物可以被成形為以注射用混懸液施用的微粒，或者該聚合物-藥物聚集物被配制成單次快速濃注施用的凝膠。當聚合物膨脹或聚合物降解允許藥物擴散到本體聚合物外部時發(fā)生藥物釋放。該降解過程可以是自動水解的或者酶催化的。基于快速濃注施用藥物-聚合物凝膠的上市藥物的實例是Lupron?Depot?；诨鞈椅⒘５纳鲜兴幬锏膶嵗荖utropinDepot。

非共價方法的缺點在于：為了防止不受控制的、爆發(fā)型藥物釋放，必須通過營造立體上高度擁擠的環(huán)境而使藥物包封高度有效。抑制非結(jié)合、水溶性藥物分子的釋放需要強大的、經(jīng)常通過疏水部分介導(dǎo)的范德華接觸。許多構(gòu)象敏感藥物如蛋白質(zhì)或肽在包封處理期間和/或在后續(xù)的包封藥物貯存期間變得功能異常。此外，這類含氨基藥物容易與聚合物降解產(chǎn)生發(fā)生副反應(yīng)(參見例如D.H.Lee等人，J.Contr.Rel.，2003，92，291-299)。此外，藥物釋放機制對生物降解的依賴性會引起患者間差異。

或者，藥物可以通過永久共價鍵與聚合物綴合。該方法被用于不同種類的分子中，從所謂的小分子到天然產(chǎn)物再到較大的蛋白質(zhì)類。

許多小分子藥物如生物堿類和抗腫瘤藥在水性液體中顯示低溶解度。增溶這些小分子化合物的一種方法是將所述小分子化合物與親水性(水溶性)聚合物綴合。為此目的，已描述了多種水溶性聚合物，如人血清白蛋白、葡聚糖、凝集素類、聚(乙二醇)(PEG)、聚(苯乙烯-共-馬來酸酐)、聚(N-羥丙基甲基丙烯酰胺)、聚(二乙烯基醚-共-馬來酸酐)、透明質(zhì)酸(R.Duncan，Nature?Rev.Drug?Disc，2003，2，347-360)。

癌癥治療中的主要挑戰(zhàn)是將細胞毒劑選擇性地靶向腫瘤細胞。將小分子抗癌藥聚集到腫瘤組織并降低這些藥物不需要的副作用的有希望的方法是將細胞毒素連接至大分子載體。聚合物藥物綴合物對腫瘤的被動靶向作用是基于所謂的增加滲透性和保持效果(EPR)，如Matsumura，Y.和Maeda，H.在Cancer?Res.，1986，vol?6，6387-6392中所述。為此，已有多種聚合物-藥物綴合物作為抗癌藥進入臨床研究。

從1970年代后期以來，已經(jīng)廣泛研究了用聚乙二醇對生物分子進行共價修飾。通過增加溶解度、降低免疫原性以及因降低腎清除率和經(jīng)酶蛋白質(zhì)水解而增加體內(nèi)循環(huán)半衰期，所謂的PEG化蛋白質(zhì)已顯示出改進的治療效果(參見例如Caliceti?P.，Veronese?F.M.，Adv.Drag?Deliv.Rev.2003，55，1261-1277)。

然而，當聚合物與藥物共價綴合時，許多生物分子如INF-α2、沙奎那韋或生長抑素是無活性的或者顯示出降低的生物學(xué)活性(T.Peleg-Shulman等人，J.Med.Chem.，2004，47，4897-4904)。

為了避免由非共價聚合物混合物或永久共價連接所致的缺點，優(yōu)選地可以使用藥物與聚合物載體化學(xué)綴合的前藥方法。在該聚合物前藥中，生物活性部分(藥物、治療性的生物學(xué)分子等)通常通過臨時鍵連接到聚合物載體部分，該臨時鍵在載體部分與藥物分子的羥基、氨基或羧基之間形成。

前藥是本身幾乎無活性的治療劑，但可預(yù)期轉(zhuǎn)化成活性代謝物(參見B.Testa，J.M：Mayer?in?Hydrolysis?in?Drug?and?Prodrug?Metabolism，Wiley-VCH，2003，第4頁)。載體前藥方法可以以這樣的方式應(yīng)用：藥物在體內(nèi)自聚合物釋放以恢復(fù)其生物活性。如果希望藥物緩慢或受控釋放，則前藥的生物活性與所釋放藥物相比降低是有利的。此時，可以施用相對大量的前藥而無伴發(fā)的副作用和劑量過高的風險。隨著時間延續(xù)發(fā)生藥物釋放，從而減少了反復(fù)和頻繁施用藥物的需要。