[發明專利]包含芳基－雜環化合物的毫微粒和控制釋放組合物

無效

• 申請號: 200680030232.5
• 申請日: 2006-06-19
• 公開（公告）號: CN101242813A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: J·德韋恩;P·斯達克;N·范寧;G·瑞凱;S·簡金斯;G·里弗斯德格
• 申請（專利權）人: 依蘭藥物國際有限公司
• 主分類號: A61K9/64
• 分類號: A61K9/64
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

發明領域

本發明涉及用于預防和治療精神分裂癥和類似的精神病學障礙的組合物。特別地，本發明涉及包含芳基-雜環藥物化合物，例如齊拉西酮的組合物。在本發明的一個方面，該組合物是毫微粒的形式，并且也包含至少一種表面穩定劑。在另一個方面，本發明也涉及控制遞送芳基-雜環藥物化合物，例如齊拉西酮的新劑型，和預防和治療精神分裂癥和類似的精神病學障礙的方法。

發明背景

齊拉西酮，化學名為5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，是一種苯并噻唑基哌嗪衍生物，作為抗精神病劑用于治療精神病學病癥例如精神分裂癥、幻覺、妄想、敵意和其他雙相性精神障礙，而不會提高脂質和其他血脂。齊拉西酮的經驗式是C₂₁H₂₁ClN₄OS，分子量是412.94(游離堿)。

齊拉西酮的化學結構如下所示：

齊拉西酮在美國可以作為Pfizer?Inc.的注冊商品名Geodon^提供的劑型的一部分來施用。以Geodon^膠囊存在的齊拉西酮是齊拉西酮的鹽酸鹽形式，即5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮單鹽酸單水合物。該鹽是白色到淺粉紅色粉末，熔點是300℃，經驗式是C₂₁H₂₁ClN₄OS-HCl-H₂O，分子量是467.42。Geodon^膠囊是用于以20mg、40mg、60mg和80mg的膠囊口服。Geodon^膠囊內的非活性成分包括乳糖、預膠凝淀粉和硬脂酸鎂。患者的常用劑量包括，治療精神分裂癥的口服劑型(膠囊)的成人劑量是20毫克(mg)，每日兩次，與食物一起施用。更高的劑量包括80mg的劑量，每日兩次。

齊拉西酮可以用于肌內注射，以齊拉西酮甲磺酸鹽的形式，商品名為注射用Geodon^。注射用Geodon^包含凍干形式的齊拉西酮甲磺酸鹽三水合物，5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，甲磺酸鹽，三水合物(經驗式：C₂₁H₂₁ClN₄OS-CH₃SO₃H-3H₂O；分子量：563.09)。注射用Geodon^可以在單劑量瓶中，是包含20mg齊拉西酮/mL的齊拉西酮甲磺酸鹽。美國食品和藥品監督管理局(FDA)已經批準了齊拉西酮可以治療精神分裂癥，批準了肌內注射形式的齊拉西酮可以用于精神分裂癥患者的急性精神激動。

齊拉西酮的消除半衰期是約7小時。在1到3天內達到穩態血漿濃度。當與食物服用時齊拉西酮的生物利用度是約60％。已經報道了，逐漸增加至Geodon^高劑量(每天360mg)的大約二十分之一的患者顯示了認知的顯著改善。

在下列文獻里描述了齊拉西酮化合物：U.S.專利4,831,031；6,110,918；6,245,765；6,150,366；6,232,304；6,399,777；和6,245,766。美國專利公開2004/0138237和2004/0146562公開了齊拉西酮的可注射儲庫制劑，其中用環糊精增溶活性齊拉西酮化合物以形成懸浮劑。

齊拉西酮對于治療性處理患精神分裂癥和類似精神障礙的患者具有較高的作用。但是，如果要滿足每日服用2次齊拉西酮的需要和飯后服用齊拉西酮的進一步需要的話，嚴格的患者順應性是齊拉西酮治療精神分裂癥和類似精神障礙的一個關鍵因素。此外，如此頻繁的施用通常需要衛生護理人員的關注，并因此導致了與齊拉西酮治療有關的花費非常高昂。因此，本領域需要新的齊拉西酮組合物，其克服了在治療精神分裂癥和類似精神病時與其使用有關的這些問題和其它問題。

此外，齊拉西酮幾乎不溶于水。這種較差的水溶性導致了較差的生物利用度。

發明簡述