[發明專利]具有高穩定性和溶出度的藥物劑型以及制備方法

有效

• 申請號: 200680028958.5
• 申請日: 2006-06-26
• 公開（公告）號: CN101237891A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: 文柱明;李儇娥
• 申請（專利權）人: 普覽制藥株式會社
• 主分類號: A61K47/44
• 分類號: A61K47/44
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 章社杲;李丙林

技術領域

本發明涉及一種具有高穩定性和溶出度(dissolution)的藥物劑型(藥物制劑，pharmaceutical?formulation)，以及一種用于制備該藥物劑型的方法。更具體地說，本發明涉及一種藥物劑型，該藥物劑型包含藥理(學)活性物質、溶劑、增溶劑、表面活性劑、抗氧化劑以及吸附劑(吸收劑，adsorbent)，其中將藥理活性物質和溶劑、增溶劑以及表面活性劑進行混合，用于改善藥理活性物質的溶解度(溶解性)，以獲得無定形液體或半固體狀態，將抗氧化劑和該混合物一起熔化以解決藥理活性物質在無定形或液體狀態的較差的化學穩定性，以及吸附劑被強烈吸附至熔融混合物(moltenmixture)以被轉化成粉末形式，從而使獲得的分子被重建(重組)成在吸附劑內的非常微小的晶體形式(crystal?form)以確?；瘜W穩定性，吸附劑的特征性多孔結構或纖維素結構可以阻斷和保護藥理活性物質免于一些因素(例如，空氣和水分)所引起的藥理活性物質的化學不穩定性，并且最終的藥物劑型被穩定在pH為4.5至5.5的范圍內。

背景技術

在大多數情況下，藥物的溶解度取決于藥物組分的晶體形式。下述事實通常是已知的，即藥物的高結晶度(結晶性)導致藥物的較差的溶解度和低生物利用度。因此，破壞溶解不良的藥物的結晶度以及將該結晶性轉化成無定形(非晶形)狀態對于改善藥物的生物利用度是最重要的。

在這方面，已經知道或提出了各種方法，例如：

1)一種用于制備藥理活性物質和分散劑的混合物的方法，其中通過在有機溶劑中同時溶解藥理活性物質和分散劑以獲得混合溶液并高速注射(噴射，inject)該溶液以快速蒸發有機溶劑，從而防止藥理活性物質的重結晶(再結晶)；

2)一種用于制備非晶態共聚物的方法，其中通過一起熔化低熔點的藥理活性物質和熔點類似于該藥理活性物質的高分子化合物，并快速冷卻該熔融混合物；

3)一種用于防止低分子量的藥理活性物質重結晶的方法，其中通過在溶劑中溶解藥理活性物質，并將該藥理活性物質的分子俘獲在β-環糊精空腔中；

4)一種用于制備液體劑型或軟膠囊劑的方法，其中利用藥理活性物質、增溶劑以及表面活性劑的混合溶液；

5)一種用于制備藥理活性物質的液體劑型或散劑劑型的方法，其中使用卵磷脂脂質體并利用卵磷脂的物理化學性質以形成親水性和親脂性球層(sphere?layer)；

6)一種用于制備藥理活性物質的微乳狀液(微乳)的方法，如W/O、O/W、O/W/O以及W/O/W乳劑；以及

7)一種用于制備高分子化合物和晶狀藥理活性物質的混合物的方法，其中制備是在最適溫度下以納米粉末形式進行，同時高速攪拌以引起固態擴散(solid?diffusion)，如在韓國專利申請第10-2004-0044474號中所教導的。

某些藥物、尤其是低熔點藥物的晶體形式在穩定藥物中起重要作用。在一般儲存條件下，不穩定化合物的無定形形式(非晶形形式，amorphous?form)可以促進不穩定化合物的變性。

因此，藥物劑型需要具有晶體形式以便解決由于它們的低熔點和在儲存條件下可能的降解所引起的問題，并且相反地，它們必須能夠解決由它們的結晶度所導致的較差的溶解性的問題。因此需要開發一種滿足這些要求的藥物劑型。

例如，作為脂(肪)酶抑制劑的奧利司他(orlistat)(四氫利潑斯汀)或其結構上相關的化合物是在儲存期間可以通過不同的機制被降解的分子。眾所周知，活性化合物的降解速率很大程度上取決于活性化合物的物理化學狀態。

脂酶抑制劑或它們的結構上相關的化合物保持其晶體形式以確保在儲存期間的穩定性，但它們伴隨由它們的結晶度引起的溶解困難(可溶性問題，solubility?difficulties)。因此，在用于口服給藥的藥物中必須考慮穩定性和溶解性兩者。在一般儲存條件下損害藥物化學穩定性的因素是氧化和還原反應。因此，必須設計相對于空氣和水分穩定的藥物劑型。國際專利申請號PCT/EP2002/005958的發明是基于以下發現：奧利司他、脂肪酸或脂肪酸鹽以及水的混合物的共熔溫度(低共熔溫度，eutectic?temperature)低于體溫以及該混合物的干燥粉末在儲存條件下以粉末形式存在。根據本發明，通過預先提供是奧利司他的降解產物的脂肪酸酯可以延遲奧利司他的降解以幫助保持化學降解的平衡。然而，如在本專利公開中清楚說明的，因為組合物的最終狀態是無定形的，所以不能完全確保組合物的化學穩定性，該制備涉及復雜的步驟，以及不能持續保證穩定性。