[發(fā)明專利]新的喜樹堿類似物化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680028657.2
• 申請日: 2006-08-04
• 公開（公告）號: CN101238133A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·拉維埃勒;P·奧特非葉;A·皮埃爾;J·希克曼;S·萊昂斯
• 申請（專利權(quán)）人: 瑟維爾實(shí)驗(yàn)室
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;C07D471/14;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

本發(fā)明涉及新的含有酮E環(huán)的氨基酯化的喜樹堿類似物化合物，涉及它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物。

喜樹堿(CPT)，一種自喜樹(Camptotheca?accuminata)分離的生物堿，為具有廣譜活性的抗癌成分。長久以來，人們一直對該化合物的可溶性鹽進(jìn)行研究以解決其不溶性的問題，但這些可溶性鹽都被證明沒有活性并且是有毒的。

另一個(gè)問題來自E環(huán)的不穩(wěn)定性。實(shí)際上，在生理介質(zhì)中，E環(huán)內(nèi)酯的作用在于與開環(huán)(open)的羥基-酸形式保持平衡。后者是沒有活性的，還似乎具有內(nèi)在的毒性[Cancer?Research.，49，1465(1989)；同上，49，5077(1989)]。人們一直在努力對該環(huán)進(jìn)行修飾以使其能夠更加穩(wěn)定，尤其是采用氮或硫原子代替環(huán)氧原子，但這些努力總是使得其藥理學(xué)活性損失，這也證明了內(nèi)酯的重要性[Journal?of?Medicinal?Chemistry，32，715(1989)]。CPT的E環(huán)的其它結(jié)構(gòu)修飾也有所描述，尤其是在EP1101765的專利說明書中。這些新的化合物的特征在于內(nèi)酯被環(huán)酮官能團(tuán)取代。

本發(fā)明涉及在五元E環(huán)上具有酮官能團(tuán)的喜樹堿類似物，并且至少一個(gè)芳族基團(tuán)直接或間接與至少一個(gè)選自喹啉基團(tuán)的C₁、C₂、C₃、C₄和C₁₃的碳原子相連。

該修飾使得本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性得到提高，特別是其細(xì)胞毒性。

因此，有可能在用于治療癌癥疾病的藥物的生產(chǎn)中采用它們。

本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，還涉及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的加成鹽：

其中：

●Alk代表烷基；

●R₁、R₂、R₃、R₄和R₅獨(dú)立選自氫原子、鹵素原子、烷基、鏈烯基、炔基、多鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R、-(CH₂)_p-NR_aR_b、-O-C(O)-NR_aR_b和-Z-Ar，其中：

-R代表烷基、烷氧基或氨基(任選在氮原子上被一或兩個(gè)烷基取代)

-p為0-6的整數(shù)，

-R_a和R_b獨(dú)立代表氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、?；⑷芜x取代的芳基或任選取代的芳烷基，或者R_a和R_b與攜有它們的氮原子一起形成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，這些環(huán)狀基團(tuán)中每一個(gè)可以任選被取代，

-Z代表鍵、氧原子、硫原子或選自-Z’-S(O)-、-S(O)_r-Z’-和-Z’-(CR_cR_d)_q-Z”-的基團(tuán)，

-Ar代表任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，

-Z’和Z”可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、-NR_e-或鍵，

-R_c、R_d和R_e可以是相同或不同的，代表氫原子或烷基，

-q代表1-6的整數(shù)，

-r代表1或2的整數(shù)，

-或者R₂、R₃、R₄和R₅中兩個(gè)相鄰基團(tuán)與攜有它們的碳原子一起形成-T-(CR_gR_h)_t-T’-，其中T和T’可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-R_i；R_g和R_h可以是相同或不同的，代表氫原子和鹵素原子；t為1-3的整數(shù)；R_i代表氫原子、烷基或芐基；

●R₈₀和R₉₀獨(dú)立代表氫原子、羥基、烷基或烷氧基；