[發明專利]作為趨化因子受體調節劑用于治療呼吸系統疾病的新哌啶衍生物

無效

• 申請號: 200680028327.3
• 申請日: 2006-07-31
• 公開（公告）號: CN101233107A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 朱利恩·喬范尼尼;博－戈蘭·約瑟夫森;瑪格麗特·門索尼德斯－哈斯馬;黑肯·舒爾茨
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58;A61K31/4468;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 陳桉;封新琴

本發明涉及新化合物、其鹽和多晶型物，制備該化合物，鹽和多晶型物的方法，含有這些化合物、鹽或多晶型物的藥物組合物，以及它們在治療中的用途。

趨化因子(Chemokines)在各種疾病和失調的免疫和炎性反應中起著重要作用，這些疾病和失調包括哮喘(asthma)、變應性疾病(allergic?disease)、類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化。這些被分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結構基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。這兩個家族是根據半胱氨酸殘基NH-近端對之間的單個氨基酸插入和序列相似性來區分的。

趨化因子是單核細胞、淋巴細胞和嗜中性粒細胞的引誘物和活化劑。

C-C趨化因子包括強效化學引誘物，例如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(調節活化、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。C-X-C趨化因子包括幾種強效的化學引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。

研究已經表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯受體亞族介導的，其中這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和障礙，因此這些受體表現了較好的藥物開發目標。

國際公開文本WO01/98273和WO03/051839描述調節MIP-1α趨化因子受體活性的芐基-哌啶。

藥物作用于CCR1受體的期望性質是例如當測定它抑制CCR1受體的活性能力時，它具有高效能。也期望的是，這種藥物具有好的選擇性和藥物代謝動力學性質，以進一步提高藥效。例如，這種藥物具有好的代謝穩定性將會是有利的。

也期望的是，化合物對human?ether-a-go-go-related-gene(hERG)-編碼的鉀通道顯示出低活性。在這方面，對體外hERG結合的低活性表示體內的低活性。

本發明人已經確認了調節CCR1受體活性并且具有特別有利的效能、選擇性和/或藥物代謝動力學性質的新化合物。

活性成分的化學穩定性、固態穩定性和“貯存期限(shelf?life)”是重要的因素。藥品和含有它的組合物應該優選能夠有效地貯存適當的時期，而不顯示出活性組分的物理化學特性(例如它的化學組成、密度、吸濕性和溶解度)的顯著變化。另外，能夠提供盡可能化學純形式的藥物也是重要的。

本領域的技術人員應該理解，通常，如果藥物能夠容易地以穩定的形式(例如穩定的結晶形式)獲得，那么可提供容易處理、容易制備合適的藥物組合物和更可靠的溶解度性能(solubility?profile)方面的優點。

附圖說明：

圖1.N-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥苯基}乙酰胺苯甲酸鹽(多晶型物A)的X射線粉末衍射峰。

圖2.N-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥苯基}乙酰胺苯甲酸鹽(多晶型物B)的X射線粉末衍射峰。

圖3.N-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥苯基}乙酰胺糠酸鹽(多晶型物A)的X射線粉末衍射峰。

圖4.N-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥苯基}乙酰胺糠酸鹽(多晶型物B)的X射線粉末衍射峰。

本發明提供式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，

其中

m為1或2；

每個R¹獨立地表示鹵素；

R²表示氫原子或甲基；和

R³表示C₁-C₄烷基。

尤其是，本發明人已經意想不到地發現，式(I)所示結構右側的特定取代模式引起對CCR1受體活性的效能的提高。不受限于任何具體理論，這種利的性質被認為至少部分是由于存在式(I)分子右側苯環上的取代基以及所述取代基的連接點。