[發明專利]作為COMT抑制劑的硝基兒茶酚衍生物

有效

• 申請號: 200680026614.0
• 申請日: 2006-07-26
• 公開（公告）號: CN101248064A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: D·A·利爾蒙斯;L·E·基什;P·N·萊亞爾·帕爾馬;H·多斯·桑托斯·費雷拉;P·M·V·阿勞若·蘇亞雷斯·達·西爾瓦
• 申請（專利權）人: 坡特拉有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;C07D413/14;A61K31/421;A61K31/4425;A61K31/4439;A61K31/506;A61P25/00;C07D417/14;C07D413/06;C07D401/04;C07D213/89;C07D407/04;C07D271/06
• 代理公司: 上海市華誠律師事務所
• 代理人: 傅強國;涂勇

技術領域

本發明涉及新穎取代的硝基兒茶酚、其在治療一些中樞神經和周圍神經系統機能障礙中 的用途、以及包含它們的藥物組合物。

背景技術

盡管已在臨床實踐中使用了數十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏病癥狀 治療的首選標準藥物。這一直促進人們保持開發兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑的強 烈興趣，這種開發是基于一種假設，即，該酶的抑制可以為遭受帕金森氏病痛苦、正在用 L-DOPA和外周氨基酸脫羧酶(AADC)抑制劑進行治療的患者提供臨床性改善。使用COMT 抑制劑作為L-DOPA/AADC療法輔助藥物的基本原理是基于它們具有減少代謝的左旋多巴氧 位甲基化成3-O-甲基-左旋多巴(3-OMD)的能力。誘導的左旋多巴的持續時間臨床性改善簡 略地表現為L-DOPA較短的體內半衰期，其與3-OMD較長的半衰期形成對照。另外，3-OMD 與L-DOPA競爭性地轉運穿過血腦屏障(BBB)，這意味著僅有極少量的口服給藥劑量的 L-DOPA實際到達作用位點，即腦。一般地，在用普通劑量的狀況下開始L-DOPA治療的僅 幾年之內，誘導的L-DOPA臨床改善會在每個周期劑量的末尾下降，導致所謂的“劑末現象” 模式的運動波動。人們已經對“劑末現象”和3-OMD累積之間的密切關系進行了描述(Tohgi， H.，et?al.，Neurosci.Letters，132：19-22，1992)。據推測，這可能是由因3-OMD穿過BBB的轉 運系統的競爭所致降低的L-DOPA腦部穿透性而引起的(Reches，A.et?al.，Neurology，32： 887-888，1982)，或者更簡單地講，這是由可利用的到達腦部的L-DOPA較少所引起的(Nutt， J.G.，Fellman，J.H.，Clin.Neuropharmacol.，7：35-49，1984)。從效果上講，COMT的抑制保護 了L-DOPA避免在外周組織外中通過氧位甲基化而發生代謝損耗，如此便具有再現劑量的 L-DOPA，平均血漿L-DOPA濃度會有提高。除了轉運進入腦部的競爭性下降之外，顯著更 大百分比的該口服給藥劑量的L-DOPA能到達作用位點。這樣，COMT抑制性起著提高 L-DOPA生物利用度的作用和使用單劑量的L-DOPA延長了抗帕金森氏病作用的持續時間 (Nutt，J.G.，Lancet，351：1221-1222，1998)。

迄今報道的最有效的COMT抑制劑是3，4-二羥基-4′-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(托卡朋， Tolcapone，澳大利亞專利Au-B-69764/87)、(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羥基-5 -硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德國專利DE?3740383?A1)、以及BIA?3-202 (美國專利US6512136)，其所有的抑制常數皆在較低的納摩爾范圍內。盡管它們共有基本 上相同的藥效基團，Tolcapone區別于Entacapone和BIA?3-202之處在于它較容易地進入中樞 神經系統(CNS)、并且能抑制腦內COMT以及外周組織COMT。可以推測，如果更顯著的 抑制COMT作用是在外周組織中抑制L-DOPA分解，則中樞抑制可能是次要的。事實上，在 臨床相應劑量下不滲入腦部的COMT抑制劑的使用可以避免這些藥劑潛在的不希望有的 CNS副作用。

自從這些COMT抑制劑進入臨床實踐已暴露的另一個嚴重問題，涉及到這些基于硝基兒 茶酚的外源性化學物質會引起嚴重肝損傷(肝臟毒性)的潛在可能性。實際上，在其投入使 用之后不久，在報道了幾起肝臟毒性案例、包括三個因致命的暴發型肝炎而死的不幸案例之 后，Tolcapone退出了市場。當今，Tolcapone僅僅是能在帕金森神經機能障礙的患者中使用， 這些患者對其它的治療是無反應的，并且嚴格地定時監測肝功能，其對于患者而言昂貴且不 便。盡管實際的與Tolcapone有關的肝臟毒性機理起因尚不完全明了，體外試驗表明， Tolcapone可能是代謝性地分解為活性中間體，并且據推測這些活性中間體可能與肝臟蛋白質 形成共價加合物，導致肝細胞的傷害(Smith，K.S.，et?al.，Chem.Res.Toxicol.，16：123-128， 2003)。