[發(fā)明專利]胃滯留制劑及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 200680026589.6
• 申請日: 2006-07-19
• 公開（公告）號: CN101237858A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬亨德拉·喬杜里;翁普拉卡什·D·錢德瓦尼;拉賈什里·S·耶萊加翁卡
• 申請（專利權(quán)）人: 愛的發(fā)
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/36;A61K9/22
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王達佐;韓克飛

本發(fā)明涉及胃滯留制劑，尤其是片劑，以及所述制劑的制備方法。

影響口服藥物通過胃腸道吸收的一個重要因素是在胃腸道中的傳輸時間。

已知某些活性物質(zhì)，例如二甲雙胍和環(huán)丙沙星，僅僅在從胃到空腸(即胃腸道的上部)吸收。

因此，為了用最少量的活性物質(zhì)達到最佳的效果，延長制劑在胃中的保留時間并允許活性物質(zhì)在其中緩釋是有益的。

已進行了某些嘗試以獲得在胃中緩釋的制劑，這些嘗試或者通過使用多層片劑，例如美國專利第6,797,283號(Edgren等人)，美國專利申請20030232081，或者通過足夠小從而能夠被攝入并且在吸收后膨脹的片劑，例如美國專利第6,635,280號(Shell等人)和美國專利第6,660,300號(Timmins等人)，這些制劑還包括崩解劑和泡騰劑，例如美國專利第6,261,601號(Talwar等人)。

然而，這些制劑并不完全令人滿意，對能夠在胃腸道的更上部保留，并且在胃中在數(shù)小時內(nèi)釋放活性物質(zhì)的制劑的需求仍然存在。

預(yù)想不到的而且令人吃驚的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)那些目標(biāo)可以通過下述胃滯留制劑來實現(xiàn)，該制劑含有與弱膠凝劑、強膠凝劑和氣體發(fā)生劑的混合物進行造粒的活性物質(zhì)。

在本發(fā)明中，“弱膠凝劑”是當(dāng)其在25℃下以2.6％W/V的水分散體形式存在時，其粘度低于175厘泊的化合物。

“強膠凝劑”是當(dāng)其在25℃下以1％W/V的水分散體形式存在時，其指粘度為至少600厘泊的化合物。

雖然沒有與任何理論結(jié)合，但認為弱膠凝劑由于其迅速潤濕的性質(zhì)而有助于基質(zhì)更迅速膨脹，而泡騰劑與胃液反應(yīng)釋放氣體，因而有助于片劑在胃中保持漂浮。強膠凝劑的使用為膨脹的片劑基質(zhì)提供剛度，有助于將釋放的氣體捕獲在片劑基質(zhì)中。

換句話說，當(dāng)胃的酸性環(huán)境進入凝膠基質(zhì)的中心時，會與氣體發(fā)生劑反應(yīng)而釋放氣體。釋放的氣體被捕獲在凝膠基質(zhì)中，并且隨著藥物從凝膠基質(zhì)擴散或傳輸而在凝膠基質(zhì)的表面緩慢釋放。釋放的氣體在凝膠基質(zhì)表面吸附，在表面形成氣泡層，而氣泡層又有助于控制凝膠基質(zhì)的溶解或腐蝕，從而有助于控制藥物從基質(zhì)的釋放。

根據(jù)本發(fā)明，胃滯留制劑是具有緩釋效果的整體式藥物組合物，它在胃中保留，在其中藥物具有最大吸收，以達到更好地治療效果，因此作為位點特異性給藥系統(tǒng)。

該制劑適用于高度可溶和/或部分可溶或者微溶的藥物。

由于這種位點特異性給藥系統(tǒng)，本發(fā)明的制劑尤其適用于氟喹諾酮類抗菌藥，例如堿或鹽形式的環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、格帕沙星、依諾沙星、氨氟沙星、氟羅沙星、替馬沙星、洛美沙星、諾氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星、阿莫西林和頭孢氨芐衍生物，也尤其適用于諸如鹽酸二甲雙胍、格列齊特的抗糖尿病類藥物，諸如鹽酸地爾硫、酒石酸美托洛爾或琥珀酸美托洛爾的抗高血壓藥物。

活性物質(zhì)的量為該制劑總重量的10％至90％，優(yōu)選20％至80％，更優(yōu)選50％至75％。

弱膠凝劑選自微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的共處理材料，優(yōu)選以商標(biāo)AVICELCL611、AVICELRC?581和AVICELRC?591出售的材料。

強膠凝劑選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、不包括低取代的羥丙基纖維素的羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、瓜爾膠、卡拉膠、槐豆膠、海藻酸鈉、瓊脂、明膠、改性淀粉、羧乙烯聚合物的共聚物、丙烯酸酯共聚物、氧乙烯和氧丙稀的共聚物及其混合物。

弱膠凝劑和強膠凝劑的總量為制劑總重量的2％至40％，優(yōu)選3％至30％，更優(yōu)選5％至25％。

弱膠凝劑與強膠凝劑的比例為1∶1至1∶10，優(yōu)選為1∶2至1∶8，更優(yōu)選為1∶3至1∶5。

活性物質(zhì)與弱膠凝劑和強膠凝劑的比例為1∶99至99∶1，優(yōu)選為1∶1至20∶1，更優(yōu)選為2∶1至15∶1。

氣體發(fā)生劑是當(dāng)其與諸如胃液的酸性介質(zhì)接觸時釋放氣體的化合物。所述氣體發(fā)生劑選自水溶性碳酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、碳酸鈣及其混合物。

氣體發(fā)生劑的量為制劑總重量的5％至30％，優(yōu)選10％至25％，更優(yōu)選12％至22％。

本發(fā)明的制劑中的氣體發(fā)生劑可存在于活性物質(zhì)顆粒中或者作為制劑的賦形劑，或兩者均可。

因此，根據(jù)第一實施方案，至少部分氣體發(fā)生劑存在于活性物質(zhì)顆粒中，即至少部分氣體發(fā)生劑與活性物質(zhì)、弱膠凝劑和強膠凝劑的混合物以及任選地，與其它成粒劑共同造粒；其余部分的氣體發(fā)生劑與制劑的賦形劑共存，即不與活性物質(zhì)造粒。