[發明專利]阿立哌唑鹽

無效

• 申請號: 200680025709.0
• 申請日: 2006-07-11
• 公開（公告）號: CN101238105A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: L·蓬戈;G·希米格;A·東喬;G·莫羅夫亞
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物股份公開有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;A61K31/4704;A61P25/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳昕

技術領域

對應于分子式

的INN命名為阿立哌唑的化合物7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮是抗精神病的藥物活性成分。

本發明涉及阿立哌唑與二元有機酸、樟腦磺酸、磷酸形成的新型鹽，以及制備所述鹽的方法。本發明的進一步目的是提供含有所述阿立哌唑新型鹽的藥物組合物，以及這些鹽在治療中樞神經系統精神疾病中的用途。

從藥學工藝的觀點來看，根據本發明可以以高純度制備具有優良性質的阿立哌唑鹽。

背景技術

阿立哌唑與中樞神經系統的幾種受體結合。它對多巴胺D₂和D₃受體、5-羥色胺5HT_1A和5HT_2A受體具有高的親合力，也可與多巴胺D₄受體及5-羥色胺5HT_2C和5HT₇受體結合，此外還能與α₁-腎上腺素能受體、組胺H₁受體和5-羥色胺重吸收位點結合。但阿立哌唑不與毒蕈堿樣膽堿能受體結合。

雖然阿立哌唑的作用機理尚未清楚(除了與范圍廣泛的不同受體相結合外)，但它對精神疾病的效果可通過與多巴胺D₂受體、5-羥色胺5HT_1A受體的激動作用和對5-羥色胺5HT_2A受體的拮抗作用來解釋。

通過臨床檢驗證明了阿立哌唑在治療精神分裂癥和雙極癥用途上的優點。

從歐洲專利EP?367141知道式(II)7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮及其鹽。在日本專利申請JP2003212852中描述了阿立哌唑的水合物形式。

在國際專利申請WO2004/106322中描述了阿立哌唑的新多晶型物，其不同于從基礎專利(EP367141)中已知的三種多晶型物。

藥物產品需要滿足健康管理部門大量的嚴格標準，一直以來這些標準變得越來越嚴格。并且，需要向管理部門提交適當文件來證明符合標準要求的充分證據。所述標準涉及活性藥物成分以及藥物組合物的性質。在藥物組合物的研發中和管理部門在評價注冊文件時都會考慮這些標準。

已知使用在水中具有不良溶解性的藥物活性成分的不同多晶型物例如使用式(II)的阿立哌唑堿時，導致所對應的藥物組合物的不同溶解性，從而難以滿足即使在長期貯存中溶解性也應是穩定一致的要求。

另一個問題是在制備適當藥物制劑的過程中藥物活性成分的疏水性。因此通常將活性成分轉化為與有機或無機酸的鹽，并且將由此獲得的鹽轉化為藥物組合物。使用鹽的進一步的優點是：在水中更好的溶解性、鹽的更好潤濕性，此外在大多數情況下與相應的堿相比鹽能以更高的純度制得。

本開發的目的是制備對制備藥物組合物具有有利性質的高純度的阿立哌唑鹽，該阿立哌唑鹽能在工業規模上用環保而可再現的方法容易地制備。

上述目的可以通過本發明得到解決。

發明內容

本發明人等驚奇地發現，阿立哌唑與二元有機酸、樟腦磺酸和磷酸形成的下式(I)的鹽具有非常有利的溶解性和合適的疏水性，并且它們在藥學工業中的用途是非常有利的。

具體實施方式

本發明的目的是提供通式(I)的阿立哌唑的二元有機酸鹽，其中X表示二元有機酸的酸根，n表示1或2，m表示1或2。

從藥物制劑的觀點來看，這些化合物比阿立哌唑本身或其已知鹽具有更有利的性質。

可以使用馬來酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、丙二酸、草酸、或鄰苯二甲酸作為制備阿立哌唑鹽的酸。可優選使用草酸、酒石酸或琥珀酸。

本發明的進一步目的是提供樟腦磺酸和磷酸的阿立哌唑鹽。這些化合物與由二元有機酸形成的那些鹽具有類似的有利性質。

本發明的進一步目的是提供通式(I)的阿立哌唑鹽的制備方法。本發明的阿立哌唑鹽通過使阿立哌唑堿在合適的有機溶劑中與合適的酸反應來制備。將反應的沉淀產物過濾并且如果需要的話用有機溶劑或有機溶劑與水的混合液洗滌。

用于制備的合適的溶劑是含有1-4個碳原子的低級醇、醚或酯，可以優選使用二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇或它們的混合物或它們的混合物與水的混合物。

用于制備阿立哌唑鹽的酸相對于使用的阿立哌唑堿的摩爾數為0.5-1.3的摩爾比，優選以等摩爾的量使用該酸。