[發明專利]制備氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑的方法

無效

• 申請號: 200680025485.3
• 申請日: 2006-07-07
• 公開（公告）號: CN101223137A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: J·T·屈特;J·殷;M·A·胡夫曼;M·茹爾內特
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;梁謀

發明背景

本申請涉及制備某些氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑的方法。

P物質是天然存在的屬于速激肽肽家族的十一肽，速激肽之所以被如此命名是因為它們對血管外平滑肌組織的快速收縮作用。速激肽通過保守的羧基端序列相區別。除P物質外，已知的哺乳動物速激肽包括神經激肽A和神經激肽B。當前的命名法將P物質的受體：神經激肽A和神經激肽B分別命名為神經激肽-1(NK-I)、神經激肽-2(NK-2)和神經激肽-3(NK-3)。

速激肽特別是P物質的拮抗劑用于治療以過量速激肽特別是P物質的存在的活性為特征的臨床病癥，包括中樞神經系統病癥、傷害感受和疼痛、胃腸道病癥膀胱功能病癥和呼吸疾病。

制備相同結構類型化合物的可選擇方法在于2005年1月26日提交的PCT/US05/02149中公開。該方法進一步在下文討論。

發明概述

本發明涉及制備某些氫化異二氫吲哚化合物的方法，其可用作神經激肽-1(NK-I)受體拮抗劑，和激肽特別是P物質的抑制劑。所述化合物用于治療某些病癥，包括嘔吐、尿失禁、抑郁癥和焦慮癥。

發明詳述

在一方面，本發明包括制備式(I)的氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑的方法：

和其可藥用鹽，其中

R1選自下組：

(1)氫，

(2)C_1-6烷基，其為未取代的或被鹵素、羥基或苯基取代，

(3)環戊烯酮，其為未取代的或被鹵素、羥基或甲基取代，

(4)-(CO)-C_1-6烷基，

(5)-(CO)-NH₂，

(6)-(CO)-NHC_1-6烷基，和

(7)-(CO)-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)；

X獨立選自以下基團：

(1)氫，

(2)氟，和

(3)甲基；

包含：

步驟(a)將式(2)的苯基乙酸

在非質子溶劑中任選在第一種催化劑存在下與SOCl₂反應提供式(3)的化合物

步驟(b)在無機堿水溶液的存在下將式(3)的化合物與NHMeOMe反應提供式(4)的Weinreb酰胺，

步驟(c)在第二種非質子溶劑中將式4的Weinreb酰胺與合適的Grignard試劑反應，隨后首先用Ac₂O淬滅，再用無機酸水溶液淬滅提供式(5)的烯酮

步驟(d)在第三種非質子溶劑和有機堿中將式(5)的烯酮與硅烷試劑反應提供式(6)的二烯

步驟(e)在非極性溶劑中將式(6)的二烯與式(7)的富馬酸酯

其中R為(-)-薄荷基

和路易斯酸反應以提供式(8)化合物

*步驟(f)在有機極性溶劑中用合適的水解試劑水解式(8)的化合物提供式(9)的化合物

步驟(g)用第一還原試劑還原式(9)化合物的酮官能團，隨后在非質子溶劑中用第二還原試劑還原CO₂R提供式(10)的三醇

步驟(h)在有機堿存在下將式(10)的三醇與烷基磺酰氯反應提供式

(11)的化合物

其中R²為甲基、乙基或丙基，

步驟(i)在酸催化劑存在下在非質子溶劑中將式(11)的化合物與式(12)的化合物反應

以制備式(13)的化合物

步驟(j)在極性溶劑中將式(13)的化合物與烯丙基胺環合提供式(14)化合物

步驟(k)將式(14)的化合物與第三種催化劑反應，隨后加入酸提供式(15)的化合物

為一種酸鹽；

步驟(l)將式(15)的酸鹽化合物在極性溶劑中與官能化試劑反應提供式(I)化合物：