[發明專利]制備氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑的方法

無效

• 申請號: 200680025485.3
• 申請日: 2006-07-07
• 公開（公告）號: CN101223137A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: J·T·屈特;J·殷;M·A·胡夫曼;M·茹爾內特
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;梁謀

1.制備式(I)的氫化異二氫吲哚速激肽受體拮抗劑和其可藥用鹽的方法

其中

R1選自以下基團：

(1)氫，

(2)C_1-6烷基，其為未取代的或被鹵素、羥基或苯基取代，

(3)環戊烯酮，其為未取代的或被鹵素、羥基或甲基取代，

(4)-(CO)-C_1-6烷基，

(5)-(CO)-NH₂，

(6)-(CO)-NHC_1-6烷基，和

(7)-(CO)-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)；

X獨立選自以下基團：

(1)氫，

(2)氟，和

(3)甲基；

包含：

步驟(a)將式(2)的苯基乙酸

在非質子溶劑中任選在第一種催化劑存在下與SOCl₂反應提供式(3)的化合物

步驟(b)在無機堿水溶液的存在下將式(3)的化合物與NHMeOMe反應提供式(4)的Weinreb酰胺

步驟(c)在第二種非質子溶劑中將式4的Weinreb酰胺與合適的Grignard試劑反應，隨后首先用Ac₂O淬滅，其次用無機酸水溶液淬滅提供式(5)的烯酮

步驟(d)在第三種非質子溶劑和有機堿中將式(5)的烯酮與硅烷試劑反應提供式(6)的二烯

步驟(e)在非極性溶劑中將式(6)的二烯與式(7)的富馬酸酯

其中R為(-)-薄荷基

和路易斯酸反應以提供式(8)化合物

^*步驟(f)在有機極性溶劑中用合適的水解試劑水解式(8)的化合物以提供式(9)化合物

步驟(g)用第一種還原試劑還原式(9)化合物的酮官能團，隨后在非質子溶劑中用第二種還原試劑還原CO₂R提供式(10)的三醇

步驟(h)在有機堿存在下將式(10)的三醇與烷基磺酰氯反應提供式(11)的化合物

其中R²為甲基、乙基或丙基，

步驟(i)在酸催化劑存在下在非質子溶劑中將式(11)的化合物與式(12)的化合物反應

以制備式(13)的化合物

步驟(j)在極性溶劑中將式(13)的化合物與烯丙基胺環合提供式(14)的化合物

步驟(k)將式(14)的化合物與第三種催化劑反應，隨后加入酸提供式(15)的化合物

任選為一種酸鹽；

步驟(l)在極性溶劑中將式(15)的酸鹽化合物與官能化試劑反應提供式(I)化合物：

2.權利要求1的方法，其中式(I)化合物為：

3.權利要求1的方法，其中步驟(a)和步驟(b)在單一的反應器中完成，沒有中間體的分離。