[發明專利]PPARα/γ激動劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200680025015.7
• 申請日: 2006-07-12
• 公開（公告）號: CN101218233A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發明（設計）人: C·E·加勒特;G－P·陳;G·T－S·李;姜興龍;M·J·吉格斯;J·A·維韋洛;B·斯韋耶達－克拉維斯;D·帕保克沙基斯;P·卡普因斯基;P·K·卡帕;A·斯科羅丹斯凱
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/422;A61P3/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

在本申請的上下文中，參照各種公開文獻。將這些公開文獻披露的內容完整地引入本文作為參考，以便更完整地描述截止到本發明申請日時本領域技術人員公知的本領域的狀態。

本發明涉及為過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)α和γ激動劑的化合物和制備這些化合物的新的方法。更具體地說，本發明涉及制備(2R)-2，3-二氫-1-[[4-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-唑基]甲氧基]苯基]磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酸或雙((2R)，-2，3-二氫-1-[[4-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-唑基]甲氧基]苯基]磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酸)氫鉀或其類似的藥學上可接受的鹽的新方法。

本發明的化合物為過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)的強效激動劑。因此，本發明的化合物用于治療由哺乳動物PPAR受體活性介導的病癥。這類病癥包括：血脂障礙；高脂血癥；血膽固醇過多癥；動脈粥樣硬化；高甘油三酸酯血癥；心力衰竭；心肌梗死；血管疾病；心血管疾病；高血壓；肥胖；X綜合征；炎癥；關節炎；癌癥；阿爾茨海默病；皮膚障礙；呼吸性疾病；眼障礙；炎癥性腸病；潰瘍性結腸炎；1型和2型糖尿病；克羅恩病；中風；間歇性跛行；PCTA后再狹窄；肥胖，包括肥胖患者CV風險下降；低纖維蛋白溶解；凝固性過高狀態；代謝/心臟代謝綜合征；CRP升高；微白蛋白尿表現；蛋白尿減少；腎衰竭(DM、非-DM)；NASH(非酒精性脂肪肝炎)非酒精性脂肪肝；高CRP中的CV情況；血管性癡呆；銀屑病；缺血性再灌注損傷；哮喘；COPD；嗜曙紅細胞增多；RA；氣道高反應性(AHR)；炎性消化性疾病(例如潰瘍性結腸炎)、抗原誘導的炎癥反應疾病；葡萄糖耐量降低；高血糖；胰島素抵抗；和用于改善的心臟代謝和心臟移植患者的心臟保護。此外，本發明的化合物還用于促進戒煙、暫時性戒癮或減少吸煙且由此預防，延緩與吸煙相關的病癥發展或治療它們，諸如尼古丁癮和食欲增加、煩躁不安或情緒抑郁、失眠、應激性、失意、憤怒、焦慮、難以集中和坐立不安。

適合于本發明化合物的施用劑量和途徑為本領域眾所周知的并且特別可以在2003年5月30公布的PCT國際公開號WO?03/043985?A1中找到，將該文獻的內容引入本文作為本申請的參考。

令人意外地發現可以使用簡化的三步法獲得高純度的這些化合物，其中通過從反應混合物中直接過濾獲得第一種中間體，通過在使用水使反應混合物淬滅后分離第二種中間體，并且使用PVP分離游離酸和所需晶形形式的產物，即(2R)-2，3-二氫-1-[[4-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-唑基]甲氧基]苯基]磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酸或為雙甲酸氫鉀形式，即雙((2R)，-2，3-二氫-1-[[4-[[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-唑基]甲氧基]苯基]磺酰基]-1H-吲哚-2-甲酸)氫鉀。

本發明提供了制備具有如下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法：

其中L為基團其中R₁為氫或任選取代的烷基，且n為0或1；

或

L為基團，其中R₁為氫或任選取代的烷基，且m為1；

其中R為H、鹵素、任選取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

其中Z為鍵、O或S；

其中p為1-5的整數；

其中Q為鍵，條件是當p為1時，Z不為鍵；或

Q為O、S或-C(O)NR₆-，其中R₆為氫、任選取代的烷基或環烷基；或

Q為-NR₆-、-NR₅C(O)NH-或-NR₅C(O)O-，其中R₅為氫、烷基或芳烷基，條件是p不為1；

其中W為環烷基、芳基或雜環基；

或

W和R₆彼此與它們所連接的氮原子一起形成9-10元雙環，它可以任選被取代或可以包含另一個選自氧、氮和硫的雜原子；

該方法包含下列步驟：

(a)使C1-(CH₂)_p-Q-W在有溶劑存在下與：

反應而得到：

(b)用二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈和亞硫酰氯處理步驟(a)的產物而得到：

(c)使步驟(b)的產物與L在有NaOH存在下反應而得到具有如下結構的化合物：