[發明專利]作為因子Xa的抑制劑的雜環磺酰胺衍生物

無效

• 申請號: 200680024783.0
• 申請日: 2006-07-05
• 公開（公告）號: CN101218227A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發明（設計）人: C·阿爾斯特馬克;K·安德森;U·法蘭德;K·格蘭伯格
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P7/02;A61K31/501
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鄒鋒;李炳愛

本發明涉及新的雜環衍生物或其藥學可接受的鹽，其具有抗血栓形成和抗凝血性能，并相應地可用于人類或動物的治療方法。本發明還涉及制備該雜環衍生物的方法、它們的用途、包括它們的藥物組合物、它們在制備用于產生抗血栓形成或抗凝血效果的藥物中的用途、和包括它們的組合。

認為利用本發明化合物產生的抗血栓形成和抗凝血效果可歸因于其針對活化的凝血蛋白酶(被稱為因子Xa)具有強大的抑制效果。因子Xa是與凝血的復雜過程有關的蛋白酶級聯中的一種蛋白質。被稱為凝血酶的蛋白酶是級聯中的最終蛋白酶，因子Xa是裂解凝血酶原來產生凝血酶的在前蛋白酶。

已知某些化合物具有因子Xa抑制性能，并且該領域已經由B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough，Current?Opinion?in?Cardiovascular，Pulmonary&Renal?Investigational?Drugs，1999，1(1)，63-88進行了綜述。因而眾所周知，兩種蛋白質，一種被稱為重組抗淤素(antistasin)(r-ATS)、另一個被稱為重組蜱抗凝蛋白(r-TAP)，它們是在各種血栓形成疾病的動物模型中具有抗血栓形成性能的特異直接因子Xa抑制劑。

同樣已知某些非肽化合物具有因子Xa抑制性能。在B.-Y.Zhu和R.M.Scarborough的綜述中提到低分子量抑制劑當中，許多抑制劑具有強烈堿性基團，例如脒基苯基或脒基萘基基團。

我們現在已經發現，某些雜環衍生物具有因子Xa抑制活性。本發明的許多化合物也具有選擇性的因子Xa抑制劑的優點，即酶因子Xa在試驗化合物的濃度下被強烈抑制，該試驗化合物的濃度不抑制或較小程度地抑制凝血酶，凝血酶也是凝血酶級聯的成員之一。

本發明的化合物具有可用于治療或預防許多醫學病癥(需要抗凝血療法)的活性，例如治療或預防血栓形成病癥，例如冠狀動脈和腦血管疾病。這種醫學病癥的進一步例子包括各種心血管和腦血管病癥，例如心肌梗塞，動脈粥樣硬化斑塊的破裂，靜脈或動脈的血栓形成，凝血綜合癥，包括血管成形術和冠狀動脈旁路術之后的再阻塞和再狹窄的血管損傷，施用血管手術之后或常規手術例如臀部復置手術、引入人造心臟瓣膜或血液再循環之后的血栓形成，腦梗塞，腦血栓形成，中風，腦栓塞，肺栓塞，局部缺血和心絞痛(包括不穩定的心絞痛)。

本發明的化合物也在離體環境中用作凝血抑制劑，例如用在懷疑包含因子Xa和其中凝血現象有害的全血或其它生物樣品的儲存。

WO98/21188描述了一些因子Xa抑制劑。包括1-(5-氯代吲哚-2-基磺?；?-4-[4-(6-氧代-1H-噠嗪-3-基)苯甲酰]哌嗪的這類化合物的進一步具體例子描述在WO99/57113中。然而，本申請人已經發現，通過進一步衍生這類化合物，可以獲得提高的性能。

本發明提供了式(I)的化合物

其中

R¹是氫或C_1-3烷基；

R²選自羥基，C_1-5烷基，羧基，氰基，四唑基，N-C_1-5烷基四唑基，唑基，C_1-5唑基，異唑基，C_1-5異唑基，羥基C_1-5烷基，羧基C_1-5烷基，C_1-5烷氧基氧代C_1-5烷基，氨基甲?；?，C_1-5烷基氨基甲酰基，二(C_1-5烷基)氨基甲?；珻_1-5烷基氨基甲?；鵆_1-4烷基，羥基C_1-5烷基氨基甲酰基，C_1-5烷氧基C_1-5烷基氨基甲?；?C_1-5烷基-Y¹，-COOCHR¹⁷R¹⁸和-CONR¹⁷R¹⁸；

其中

Y¹表示O(CH₂)_rR¹⁴，

r表示1至4的整數；