[發(fā)明專利]用于預(yù)防心血管事件發(fā)病的組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680024615.1
• 申請日: 2006-07-07
• 公開（公告）號: CN101217952A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 橫山光宏;折笠秀樹;松崎益德;松澤佑次;齋藤康;石川雄一;及川真一;佐佐木淳;菱田仁士;板倉弘重;北徹;北畠顯;中谷矩章;坂田利家;島田和幸;白土邦男
• 申請（專利權(quán)）人: 持田制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/232
• 分類號: A61K31/232;A61K45/00;A61P9/10;A61P43/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 龐立志;李平英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其特征在于，至少含有二十碳五烯酸乙酯(以下簡稱為EPA-E)。

背景技術(shù)

由于飲食生活的歐美化，糖尿病、高脂血癥及高血壓癥等生活習(xí)慣病的患者正在增加。這些疾病最終會導(dǎo)致心肌梗塞、心絞痛或腦梗塞等動脈硬化性疾病，根據(jù)情況也存在死亡的危險(xiǎn)性。作為對于動脈硬化性疾病的治療方法，一般采用藥物治療、血管重建術(shù)等外科治療方法等。

對于動脈硬化性疾病的預(yù)防或生活質(zhì)量的提高，盡可能減少高脂血癥、糖尿病、高血壓、吸煙習(xí)慣等危險(xiǎn)因子是很重要的。研究探討高脂血癥和冠狀動脈疾病的發(fā)病率的主要流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，顯示血清總膽固醇(以下簡稱為T-Cho)濃度或血清甘油三酯(以下簡稱為TG)濃度與冠狀動脈疾病的發(fā)病呈正相關(guān)。特別是與血清低密度脂蛋白膽固醇(以下簡稱為LDL-Cho)濃度呈更強(qiáng)的正相關(guān)，相反與血清高密度脂蛋白膽固醇(以下簡稱為HDL-Cho)濃度則呈負(fù)相關(guān)。

高脂血癥的藥物治療是比較容易的，在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中通過由3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(以下簡稱為HMG-CoARI)進(jìn)行的強(qiáng)力高脂血癥治療，已經(jīng)取得了抑制冠狀動脈疾病發(fā)病的成效。例如，向以往沒有心肌梗塞的高脂血癥男性患者經(jīng)口施與普伐他汀鈉平均4.9年時(shí)，血清T-Cho濃度下降20％，血清LDL-Cho濃度下降26％，血清HDL-Cho濃度上升5％，血清TG下降12％，結(jié)果非致死性心肌梗塞和心血管死亡合計(jì)，發(fā)病率下降31％(參照非專利文獻(xiàn)1)。另外，向有心絞痛或心肌梗塞既往史的患者經(jīng)口施與辛伐他汀平均5.4年時(shí)，血清T-Cho濃度下降25％，血清LDL-Cho濃度下降35％，血清HDL-Cho濃度上升8％，血清TG下降10％，結(jié)果主要心血管事件的發(fā)病率下降34％(參照非專利文獻(xiàn)2)。

使用了HMG-CoA?RI的其它大規(guī)模臨床試驗(yàn)也大致相同，心血管事件發(fā)病的下降率為20％～30％左右(例如參照非專利文獻(xiàn)3)，未必是臨床上能夠滿足的狀況。

報(bào)道了急性心肌梗塞發(fā)病后3個(gè)月以內(nèi)的患者口服合計(jì)含有850～882mg的EPA-E和二十二碳六烯酸乙酯(以下簡稱為DHA-E)的ω3多價(jià)不飽和脂肪酸組合物，1日1粒膠囊，服用3.5年，由此心血管死亡、非致死性心肌梗塞以及非致死性腦梗塞合計(jì)發(fā)病率減少20％，其中心血管死亡減少30％，對于非致死性心血管事件無效(參照非專利文獻(xiàn)4)。另外，報(bào)道了有心肌梗塞既往史的患者，通過服用合計(jì)含有85％的EPA-E與DHA-E的必需脂肪酸3.5年，1日1g，死亡率減少(參照專利文獻(xiàn)1)。另外，專利文獻(xiàn)2中公開了通過將EPA或DHA與膽固醇合成抑制劑聯(lián)用，抑制心血管事件。

高純度EPA-E作為高脂血癥治療藥以エパデ一ル^TM和工パデ一ルS^TM(持田制藥公司制)的商品名在日本銷售，通過飯后即刻口服1次600mg，1日3次(其中，出現(xiàn)血清TG異常時(shí)，根據(jù)其程度，增量至1次900mg，1日3次)，使血清T-Cho濃度減少3～6％，血清TG減少14～20％(參照非專利文獻(xiàn)5)，還報(bào)道了由于這些作用可以期待對于高脂血癥患者的心血管事件的效果(參照非專利文獻(xiàn)6)。

另一方面，作為缺血性心臟病治療的選擇之一，PTCA、冠狀動脈支架植入術(shù)等作為外科治療方法的心血管重建術(shù)，主要針對重癥患者廣泛進(jìn)行，但這些手術(shù)后心血管事件容易發(fā)病。例如，PTCA后的心血管事件，由PTCA施行部位的再狹窄(一般指通過PTCA擴(kuò)大的部分的50％以上狹窄)、或新病變的出現(xiàn)引起的情況較多，再狹窄率為30～40％左右多發(fā)生在6個(gè)月以內(nèi)。通過使用支架不能說確實(shí)減少了再狹窄率(非專利文獻(xiàn)7p.237)。

在心血管重建術(shù)(心血管再建術(shù))實(shí)施后的藥物療法中，多使用抗血小板藥物。例如，支架插入時(shí)阿司匹林與噻氯匹啶(氯吡格雷)聯(lián)合給藥已成為常識，在支架血栓的預(yù)防中也進(jìn)行了阿司匹林與西洛他唑的聯(lián)合給藥(非專利文獻(xiàn)7p.245～246)，特別重視術(shù)后的管理。

對于心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期的再狹窄，有嘗試施與魚油或ω3脂肪酸的例子，但有效的報(bào)道和無效的報(bào)道均有，另外，也有必須從重建術(shù)施行前施與的意見(非專利文獻(xiàn)8～11)。

有報(bào)道PTCA后2年期間施與作為HMG-CoA?RI的普伐他汀，再狹窄率減少，對事件抑制有效(非專利文獻(xiàn)12)，以及有報(bào)道從經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后即施與氟伐他丁3～4年，抑制了心事件發(fā)病(非專利文獻(xiàn)13)，但期待可以進(jìn)一步抑制心血管事件的治療方法的改善。