[發明專利]含有用于增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物制劑

無效

• 申請號: 200680023401.2
• 申請日: 2006-07-19
• 公開（公告）號: CN101208074A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發明（設計）人: 邊榮魯;金相均
• 申請（專利權）人: （株）美大富歷壽
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王旭

技術領域

本發明涉及含有用于增加藥物溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物制劑。更具體地，本發明涉及藥物和增溶劑的混合物和復合物，其中所述增溶劑增加該藥物的水溶解性和該藥物經過腸黏膜進入血流的吸收性和通透性。

技術背景

口服制劑由于許多有關便利性和成本的原因，是非常理想的，因此開發表現出增加的溶解性、吸收性和通透性的藥物制劑是有益的。

然而，許多藥物由于其不良或不足的溶解性、經過腸黏膜的吸收性和/或該藥物的通透性，不能以口服制劑的形式利用。所述藥物例證性的實例包括多糖、蛋白質、多糖綴合物、蛋白質綴合物，和蛋白質復合物，及其混合物。多糖藥物的例證性實例包括肝素，蛋白質藥物的例證性實例包括胰島素和降鈣素。

例如，肝素是由硫酸化的D-葡糖胺和D-葡糖醛酸殘基組成的多糖。由于其大量的離子化硫酸鹽基團，肝素帶有強負電荷。它還是容易形成水溶性鹽例如肝素鈉的相對強的酸。它發現于肥大細胞中，并可以從許多身體器官，特別是具有豐富肥大細胞的那些器官中提取。肝和肺特別富于肝素。循環血液除了在肥大細胞完全破裂后外，不含肝素。肝素具有許多生理作用，如血液抗凝作用、抑制平滑肌細胞增殖等。特別地，肝素是與抗凝血酶III強烈相互作用從而阻止形成血纖蛋白凝塊的有效的抗凝血劑。然而在體內，肝素的應用是非常有限的。因為其親水性和高負電荷，肝素不能有效地從GI道、鼻腔或口腔黏膜層等處吸收。因此，臨床應用的僅有的施用途徑是靜脈內和皮下注射。

美國專利號6,245,753和美國專利號6,656,922公開了兩親性肝素衍生物，其為疏水化的肝素綴合物，其中膽汁酸、固醇、鏈烷酸等與肝素綴合，以增強所述非常親水的肝素分子的疏水性。通過疏水劑與之結合來增強肝素的疏水性導致形成可以稱為兩親性肝素衍生物或疏水性肝素衍生物的那些物質。因為所述肝素衍生物與天然肝素及肝素衍生物相比具有增強的疏水性，所以任一術語均是適當的。

由于肝素因為它在組織中的低分配系數和擴散系數不能穿透腸的雙分子層，，所以通過肝素和脫氧膽酸的綴合合成肝素-DOCA，以用于口服遞送。認為肝素-DOCA易于與腸膜相互作用，并在組織中具有高分配系數。然而，肝素-DOCA由于其兩親性，沒有在腸內表現出高吸收性。存在著這樣的問題，即兩親性肝素-DOCA由于在水性條件下綴合的DOCA分子之間的疏水性相互作用而形成自組裝顆粒，從而降低了吸收性。

因此，本發明的發明人實施的目的為增強藥物、諸如肝素的多糖、諸如胰島素和降鈣素的蛋白質等經腸黏膜吸收性的研究發現當藥物含有水混溶性增溶劑時，由于該藥物的溶解性、吸收性和通透性可以得到增強，該藥物可以作為口服制劑應用，而完成了本發明。

發明公開內容

技術問題

本發明的目的是提供含有用于增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑的藥物制劑。

技術方案

本發明的特征是提供包括藥物和增溶劑的混合物、復合物或混合物與復合物組合的藥物制劑，其中藥物的溶解性、吸收性和通透性在口服施用時而增強。

有利作用

由于按照本發明的藥物制劑含有用于增強溶解性、吸收性和通透性的增溶劑，所以它們可以作為口服制劑使用。

附圖簡述

圖1顯示與肝素-DOCA綴合物結合的DMSO的FT-IR分析：肝素(實線)；DMSO結合的肝素-DOCA(10％；點線)；DMSO結合的肝素-DOCA(30％；虛線)。

圖2顯示DMSO結合的肝素-DOCA的TGA分布圖：肝素(實線)；DMSO結合的肝素(長虛線)；肝素-DOCA(短虛線)；DMSO結合的肝素-DOCA(點線)。

圖3顯示DMSO結合的肝素-DOCA的DSC分布圖：肝素(實線)；DMSO結合的肝素(長虛線)；肝素-DOCA(短虛線)；DMSO結合的肝素-DOCA(點線)。

圖4顯示DMSO結合的肝素-DOCA在小鼠中的口服吸收性：10％DMSO制劑中的肝素-DOCA(●)；DMSO結合的肝素-DOCA(■)；DMSO結合的肝素(▲)。

圖5顯示當口服攝取時，DMSO結合的肝素-DOCA在猴子被膜中的吸收性：緩沖液中的100mg/kg肝素(●)；被膜中的5mg/kg?DMSO結合的肝素-DOCA(■)；被膜中的10mg/kg?DMSO結合的肝素-DOCA(▲)。