[發(fā)明專利]吡唑衍生物，它們的制備和作為藥劑的應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680023259.1
• 申請日: 2006-08-07
• 公開（公告）號: CN101208335A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 漢斯－威利·克雷爾;約爾格·米德爾多夫;烏爾麗克·賴夫;托馬斯·馮希施海特;埃德加·福斯
• 申請（專利權(quán)）人: 霍夫曼－拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/422;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王旭

本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和它們的制備，以及這些化合物作為藥物活性劑的應用。

發(fā)明背景

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細胞生長和分化調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中的酪氨酰殘基的磷酸化作用(Wilks等，Progress在Growth?Factor?Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細胞轉(zhuǎn)化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports在Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過量表達可以導致增殖性疾病。

已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受體酪氨酸激酶經(jīng)常在諸如乳腺癌、胃腸癌(結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌的常見人類癌癥中異常表達。這些受體的高水平與不良的預后及治療響應相關(guān)(Wright，C.等，Br.J.Cancer?65(1992)118-121)。

因此，已經(jīng)認識到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處于治療多種類型的癌癥的臨床試驗中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology?63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology?63(Suppl.1)(2002)17-24)。

本領(lǐng)域已知一些取代的噁唑類。WO?03/059907涉及用作抗癌劑的含氮雜環(huán)類。WO?98/03505，EP?1?270?571，WO?01/77107和WO?03/031442開了作為酪氨酸激酶抑制劑的雜環(huán)化合物。

然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增強的活性、降低的毒性、更好的溶解性和改善的藥物動力學曲線，這里僅列舉了少數(shù)幾個例子。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及通式I的化合物，

式I，

其中

R¹是鹵代烷基，鹵代烷氧基或鹵素；

R²是氫或鹵素；

R³是氫或烷基；

R⁴是烷基；

W是-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)₂-；

及其所有藥用鹽。

本發(fā)明化合物表現(xiàn)出作為HER-信號傳導途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發(fā)明目的是式I的化合物及其藥用鹽、對映體形式、非對映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物組合物和它們的制備以及上述化合物在控制或預防疾病、尤其是如上所述的疾病和病癥中的應用，或上述化合物在制備相應藥物中的應用，所述疾病和病癥如常見人類癌癥(例如，乳腺癌、胃腸癌(結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌)。

發(fā)明詳述

本文使用的術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈的具有1-5個碳原子、優(yōu)選1-3個碳原子的飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基或2-甲基-丁基。

在一個優(yōu)選實施方案中，在R³中使用的術(shù)語“烷基”表示(C₁-C₂)烷基，優(yōu)選甲基，在R⁴中使用的術(shù)語“烷基”表示(C₁-C₂)烷基，優(yōu)選甲基。

本文使用的術(shù)語″鹵代烷基″是指被一個或數(shù)個鹵素原子取代的如上定義的烷基，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，特別是氟。實例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，優(yōu)選三氟甲基。

本文使用的術(shù)語″鹵代烷氧基″是指被一個或數(shù)個鹵素原子取代的如上定義的烷氧基，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，特別是氟。實例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，優(yōu)選三氟甲氧基和二氟甲氧基，特別是三氟甲氧基。