[發明專利]新晶型4－[6－甲氧基－7－（3－哌啶－1－基－丙氧基）喹唑啉－4－基]哌嗪－1－羧酸（4－異丙氧基苯基）－酰胺

無效

• 申請號: 200680023227.1
• 申請日: 2006-07-20
• 公開（公告）號: CN101208310A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發明（設計）人: 克雷格·格蘭特;霍阿·Q·盧昂;馬克·D·安吉利諾
• 申請（專利權）人: 千禧藥品公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61K31/517;A61P35/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

相關申請

本申請要求申請日為2005年7月20日、申請號為60/700926的美國臨時申請的優先權。上述申請的全部內容在此通過引證并入本文。

背景技術

化合物4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺(這里所說的“化合物”)是一種可以抑制FLT-3受體酪氨酸激酶(RTK)的新的小分子藥物候選成分。患有急性骨髓細胞性白血病(AML)的患者中大約30％的人的FLT-3基因中發生了突變，特別是基因的內部串聯重復(ITD)，這可能發生在白血病細胞的生長和存活中。參見Cancer?Cell(《腫瘤細胞》)(2002)，1(5)，421-432。

在臨床前的研究當中，該化合物選擇性的殺滅人類FLT-3/ITD(內部串聯重復)-陽性AML(急性骨髓細胞性白血病)腫瘤細胞。此外，由于該化合物作用于與血小板源性生長因子變體(PDGFR)和c-試劑盒(c-KIT)以及FLT-3相關的酪氨酸激酶，因而它可能對于其他惡性血液病或者實體瘤具有更廣泛的潛在效用。該化合物當前被用于臨床試驗中，作為對AML(急性骨髓細胞性白血病)的潛在性治療。該化合物治療AML(急性骨髓細胞性白血病)的應用被美國食品藥品管理局(FDA)授予快速通道地位。參見www.mlnm.com，在R&D以及Pipeline欄中。

該化合物在Pandey等人于J.Med.Chem.(《藥物化學雜志》)(2002)，45，3772-3793發表的文章中有所描述。在報道的合成方法中，該化合物以鹽酸鹽的形式在真空干燥后被分離。這種方法的缺點之一是形成的鹽酸鹽不具有理想的穩定性，這主要是由于它的吸濕性。WO?02/36587描述了一種制備該化合物硫酸鹽的方法。然而，這種方法得到的是固體形式的混合物。依照WO02/36587對樣品進行的X-射線粉末衍射測試表明，存在多于一種的該化合物硫酸鹽的固體形式。

多形性指的是一種化學化合物以兩種或者多種性質不同的晶體形式存在的能力。化學多形體具有相同的化學結構，但具有不同的性質。可能受多形體影響的主要物理性質包括吸濕性，溶解性，儲存穩定性，密度，硬度，流動性以及生物可利用性。

為了選擇最好的候選藥物進行治療處理，期望藥物候選成分具有最佳的物理性質和化學性質。而且，為了使藥物產品在符合食品藥品管理的規定下適合應用于人類的治療，藥物的某些物理性質必須是有利的并且可以通過嚴格的質量控制。

多形體可以通過它們的X-射線粉末衍射式樣來定義。用于定義多形體的其他有效的分析技術包括差式掃描量熱法(DSC)，和熱重分析(TGA)。已經報道了許多已知藥物產品的新的固體形式的例子。例如可參見Journal?of?Pharmaceutical?and?BiomedicalAnalysis(《藥物學和生物醫學分析雜志》)，3(4)，303-313頁(1985)以及美國專利5945405；6391906；63?76469以及6514953。

可以通過試差法進行藥物多形體的研究，該方法包括例如在不同的重結晶條件范圍內使藥物發生重結晶，然后分析重結晶產物。這種試差法是冗長的和耗時的。或者，可以使用專門被設計用來研究物質的不同物理和/或化學形式的裝置，自動進行新的多形體的探索(例如可參見WO01/77690)。

發明內容

已經發現，該化合物的硫酸鹽在嚴格定義的條件下可以發生結晶，生成某種優選的固體晶型。與該化合物的現有形式的性質相比，這些晶體形式是均質的，并且具有優秀的物理性質。

本發明的一種實施方式是涉及4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，其中該硫酸鹽的至少60％的重量是晶體。更特別的，所述硫酸鹽的60％、80％、或者95％的重量是一種單一的晶體形式，是這里描述的可能存在的單一的晶體形式。

在本發明的另外一種實施方式中，公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥物可接受載體或者稀釋液；以及4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽。所述硫酸鹽的至少60％的重量是晶體。更特別的，所述藥物組合物的硫酸鹽的60％、80％、或者95％的重量是單一的晶體形式，是這里描述的可能存在的單一晶體形式。