[發明專利]具有抗腫瘤活性的吲哚衍生物

無效

• 申請號: 200680020552.2
• 申請日: 2006-05-31
• 公開（公告）號: CN101193861A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: C·皮薩諾;G·巴蒂斯圖齊;M·迪馬爾佐;G·詹尼尼;M·馬爾齊;L·韋希;F·祖尼諾
• 申請（專利權）人: 希格馬托制藥工業公司
• 主分類號: C07D209/18
• 分類號: C07D209/18;A61K31/405;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳軼蘭

發明領域

本發明涉及具有抗腫瘤活性的吲哚衍生物，以及用于治療腫瘤的含有上述化合物的藥物組合物。

發明背景

目前，腫瘤的治療通過外科手術干預、放射治療和化療來實現。后者的缺點主要是由于細胞毒性藥物的毒性(它通常不限于癌細胞)和癌細胞獲得的對有些最廣泛使用的藥物的抗性(這會降低治療的長期功效)。

通過手術消除原發腫瘤并不總是可能的，并且在任何情況下都不會阻止轉移性最強的腫瘤(例如乳腺癌或黑素瘤)侵入其它靶器官。

已經證實，轉移性腫瘤的治療不可能完全治愈患者；因此，現在將細胞毒性藥物治療視作姑息性的和延長生命的方法，而不是治愈方法。使用具有低毒性的藥物的慢性治療是優選的，同時靶向對疾病進展的控制。

在最近幾年中，癌癥藥物開發已經從常規的細胞毒性化療劑轉移至更為基于機理的靶向阻止腫瘤生長的共同目標的方案。染色質研究的快速發展和對外遺傳調控的理解，已經提供了癌癥干預的許多潛在靶物。

組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)已經廣泛地涉入生長和轉錄控制，使用小分子抑制HDAC活性，會造成腫瘤細胞的細胞凋亡。現在，已知組蛋白脫乙酰基酶抑制劑是培養的多種轉化細胞和攜帶腫瘤的動物中生長停滯、分化、或程序性細胞死亡的有效誘導物(Marks，P.A.，CurrentOpinions?in?Oncology，2001，Nov.13(6)：477-83；Marks，P.，Nat.Rev.Cancer?2001?Dec.1(3)：194-202)。

另一方面，如之前所預期的，另一個非常重要的且敏銳地感知的腫瘤治療的方面是，治療的腫瘤細胞對使用的藥物發生抗性。形成抗藥性的細胞通常能抗許多其它抗腫瘤藥物的作用，甚至這些藥物是化學上不相關的或以不同的作用機理起作用(Annu.Rev.Med1991，42：277-286；Drugs?of?the?Future?1997，22：653-660)。

多種腫瘤，例如腎上腺皮質、結腸、腎和空腸的腫瘤和肝癌，在剛開始抗腫瘤藥物治療時，就表現出抗藥性(Barrows，L.R.Antineoplastic?and?Immunoactive?Drugs，1995；75；1236-1262)。

在其它情況下，腫瘤細胞以與細菌獲得對抗生素的抗性相類似的方式獲得抗性。這類抗性具有遺傳的或外遺傳的改變；這些改變使得子代細胞能在存在抗腫瘤劑的環境中增殖。

無論抗性的原因是什么，都會導致抗腫瘤治療長期使用時無效。

專利申請WO99/00381描述了具有抗轉移活性的雙吲哚衍生物。

以本申請人的名義提交的專利申請WO02/36561公開了可用作抗腫瘤劑的化合物雙雜環化合物。

總之，在腫瘤學領域，迫切需要具有抗腫瘤和/或化學敏化活性的新化合物，即對抗藥性腫瘤是有活性的和/或能使已知的抗腫瘤藥物對它們原本無效(由于上述抗藥性情況發生)的腫瘤有活性的化合物。

發明內容

我們已經發現，一類吲哚衍生物具有這樣的抗腫瘤、抗轉移和化學敏化活性所需的必要條件。

本發明化合物比專利申請WO02/36561所述的同系化合物更有效地抑制NB4早幼粒細胞白血病細胞的增殖(參見實施例部分表1和表2所示的結果)。這些令人驚奇的抗增殖結果，揭示了這一類新化合物用于治療對目前使用的治療具有抗性的癌癥患者的抗癌潛力。

因此，本發明的主要目的是，下面式(I)的吲哚化合物，它們是可以用作抗腫瘤劑、抗轉移劑和化學敏化劑的試劑。

其中

A₁是H或A，其中R，R′和R₁對于2個吲哚環是相同的；

X是飽和的或不飽和的(亞烯基或亞炔基)、線性的或分支的任選地被OH取代的(C₂-C₁₀)亞烷基，或(C₆-C₁₂)芳基，含有至少1個選自N、O或S的雜原子的(C₃-C₁₀)雜芳基，其中環狀基團中的至少一個-CH-任選地被C-鹵素或C-(C₁-C₃)烷基取代；

Q＝SH，COCONR₂R₃，COCF₃，或

其中，

○G是H或糖基；

○R₂，R₃相同或不同，是H或(C₁-C₄)烷基；