[發明專利]納米顆粒－活性成分結合物

無效

• 申請號: 200680019614.8
• 申請日: 2006-04-12
• 公開（公告）號: CN101247836A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發明（設計）人: 安德魯·喬登;諾伯特·沃爾都福奈;克勞斯·德肯;雷吉娜·史卡茲
• 申請（專利權）人: 麥格霍斯奈米生技股份有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/14
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 朱黎明

技術領域

本發明涉及與治療活性物質結合的納米顆粒，其中所述治療活性物質的釋放是由交 變磁場引起、引發或由交變磁場實質上增強。

背景技術

眾所周知，超順磁納米顆粒可用作疾病治療中的賦形劑。在本文中，遵循多利方法。 一種已知的策略是(例如)基于所謂的“磁靶向藥物”，其中嘗試借助磁場來實現活性 成分濃度的局部增加(DE?10059151?A，Alexiou)。類似地，還嘗試通過化學方式將發現 靶點的特性傳送到顆粒，以實現所述顆粒于某些身體部位中的積聚(DE?4428851?A1、 EP?0516252?A2)。專利說明書WO?98/58673(INM)中對適于以由顆粒和活性成分組成 的結合物滲透腫瘤細胞的多殼層顆粒進行描述。

發明內容

本發明旨在以治療活性物質裝載納米顆粒，從而使治療活性物質在健康組織中不會 發生顯著釋放，并且使治療活性物質的控釋能夠在納米顆粒已進入腫瘤組織和腫瘤細胞 后發生。

所述目的可以通過權利要求1所述的納米顆粒以及權利要求11所述的醫藥組合物 和權利要求12所述的所述納米顆粒的用途來達成。

其它有利實施例是由相關權利要求、實例和實施方式得到。

具體實施方式

本發明涉及納米顆粒，其中治療活性物質與所述納米顆粒結合，并且其中治療活性 物質與納米顆粒的分離是通過交變磁場引起、引發或由交變磁場實質上增強。在本文中， 所述至少一種治療活性物質是借助交變磁場的直接影響或由交變磁場所引起的局部加 熱而得以釋放。釋放優選是由以下事實所引起：活性成分(即，治療活性物質)與納米 顆粒之間對熱不穩定的連接物熱裂解；和/或使用對于交變磁場不穩定的連接物。因此， 本發明包括借助能夠經熱和/或磁場裂解的連接物使治療活性物質、尤其細胞生長抑制劑 與納米顆粒結合在一起。

本發明的納米顆粒的特征在于，至少一種治療活性物質與納米顆粒結合，且其中所 述至少一種治療活性物質與納米顆粒的分離是由交變磁場引起或引發或由交變磁場實 質上增強。

換句話說，本發明涉及納米顆粒，其中至少一種治療活性物質是借助連接物以共價 方式或離子方式結合或經由氫鍵或配位作用(配位鍵)或插入或親脂相互作用而結合， 并且所述連接物能夠因熱引發或電磁或相應地磁場引發而裂解。

熱引發裂解意味著，在生理條件下局部加熱到大于45℃的溫度、優選大于50℃的 溫度將足以裂解連接物。由電磁或相應地磁場所引發的裂解意味著，在生理條件下施加 電磁場或相應地磁場將會因僅電磁場或相應地磁場和/或由電磁場或相應地磁場所誘導 的局部pH值降低而引起連接物裂解。

所述至少一種治療活性物質(即，至少一種治療活性物質種類的分子或一種特定活 性成分)優選借助共價鍵或主要借助共價鍵和/或足夠強的離子鍵、包合化合物或配位作 用(配位鍵)或相應地借助足量氫鍵的排列或疏水相互作用而結合，從而使治療活性物 質不受控制的釋放能夠實質上得以避免。不受控制的釋放是描述治療活性物質在健康組 織中分離，尤其在無交變磁場作用的情況下分離。

所述不受控制的釋放將會導致治療活性物質在其很可能引起有害副作用而非治療 作用的部位(即，致癌組織外側或腫瘤細胞相應地外側)釋放。

因此，治療活性物質保持與納米顆粒的固定結合，并且與納米顆粒一起被運輸到癌 細胞。盡管將納米顆粒運輸到癌細胞，但僅釋放微量至極少量治療活性物質。納米顆粒 一旦到達癌細胞后，借助交變磁場、尤其借助外部交變磁場或相應地由外部施加的交變 磁場(脈沖)將治療活性物質釋放。

在本文中，“由交變磁場引起或引發”意味著，釋放或相應地分離是由交變磁場或 相應地脈沖直接引起，或(例如)由對酶的基因表達的活化或相應地誘導或通過產生熱 而間接引起。

納米顆粒是由磁性材料、優選鐵磁材料、反鐵磁材料、亞鐵磁材料、反亞鐵磁材料 或超順磁材料組成，更優選由氧化鐵、尤其超順磁氧化鐵或具有氧化物層的純鐵組成。 所述納米顆粒可以通過交變磁場加熱。可以將含有納米顆粒的組織加熱到大于50℃的溫 度。所述高溫可以因每個腫瘤細胞能吸收多達800pg和更多納米顆粒形式的鐵這一事實 來達成。