[發明專利]主鏈環化的促黑皮質素激素（αMSH）類似物

無效

• 申請號: 200680018722.3
• 申請日: 2006-05-31
• 公開（公告）號: CN101203527A
• 公開（公告）日: 2008-06-18
• 發明（設計）人: 柴姆·吉倫;暗嫩·霍夫曼;亞尼弗·林德;塞繆爾·海斯
• 申請（專利權）人: 耶路撒冷希伯來大學伊森姆研究發展公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K14/685;A61K38/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 楊淑媛;鄭霞

發明領域

本發明涉及促黑皮質素激素(αMSH)類似物(melanocortin?stimulatinghormone(αMSH)analogs)、含有所述促黑皮質素激素類似物的藥物組合物以及使用這樣的化合物來治療包括肥胖癥的代謝紊亂的方法。

發明背景

肥胖癥的治療

世界范圍內的肥胖癥患病率日漸增長并且目前被認為是二十一世紀西方世界的主要流行病。美國超過50％的人口被認為超重，其中超過25％的人被診斷為臨床上的肥胖。統計數據顯示肥胖癥始于年輕時期——15％的兒童和少年體重超重，該數據比25年前所報道的高出3倍。因此，研究預防肥胖癥的療法具有明確的經濟和醫學理據。目前，全世界的許多科學家和制藥公司正在探索適于解決此問題的藥理學解決方案。

已知較高的身體肥胖是II型糖尿病最高的風險因素，并且是心血管疾病的高風險因素。肥胖癥被公認為以下的風險因素：高血壓、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、中風、膽囊疾病、骨關節炎、睡眠呼吸暫停；生殖障礙(reproductive?disorders)，如多囊卵巢綜合征、乳腺癌、前列腺癌和直腸癌；以及全身麻醉并發癥增加的發病率(參見，如，Kopelman，Nature404：635-43，2000)。肥胖癥縮短壽命并且帶來如上所述的并存病(co-morbidities)以及諸如以下疾病的嚴重風險：感染、靜脈曲張、黑棘皮癥、濕疹、運動不耐受(exercise?intolerance)、胰島素抵抗、高血壓、高膽固醇血癥、膽石癥、矯形損傷(orthopedic?injury)和血栓栓塞性疾病(Rissanen等人，BMJ?301：835-7，1990)。肥胖癥還是稱為胰島素抵抗綜合征或“X綜合征”的病癥組的風險因素。

肥胖癥是由進入身體的卡路里數量與同時被利用和消耗的能量之間的慢性失調引起的。因此，食用高卡路里的食物并且缺乏體育活動可導致肥胖。

盡管在食物利用率和體育活動方面存在很大變動，但是哺乳動物中的能量儲存卻保持著相對的恒定。通過受瘦素激發的內分泌反饋回路來實現這種嚴密的調節。由脂肪細胞產生的瘦素向下丘腦發送營養狀況的信號。血漿中瘦素的濃度與脂肪組織的質量有關并且在禁食期間下降。瘦素信號觸發了涉及調節食欲和能量消耗的神經肽的神經內分泌響應。瘦素中的一部分還影響腦垂體的分泌，從而介導了以下與食物剝奪相關聯的適應性激素反應：循環甲狀腺激素水平的變化、生殖能力和線性生長的抑制。促進食欲的肽(神經肽Y、食欲肽等)受到瘦素的抑制，相反瘦素激發了使食欲減退的信號。

目前，所有可獲得的用于治療肥胖癥的藥物均是次優的。當前可獲得的肥胖癥的治療包括奧利司他和西布曲明。

奧利司他(四氫泥泊司它汀(tetrahydro?lipstatin))是由鏈霉菌屬的霉菌生成的天然脂肪酶抑制劑獲得的合成藥物。該藥物與胰脂肪酶的活性位點共價結合，所述胰脂肪酶是負責甘油三酯水解的主要的酶，甘油三酯占飲食脂肪的99％；該藥物還抑制了其它腸和腸外的脂肪酶，但是所述藥物的作用局限于腸腔，原因是其基本上為非吸收性的。治療劑量的奧利司他(每天3次，每次120mg)阻斷了大約30％的飲食脂肪的消化和吸收，這只占其重量減輕作用的部分而非全部，剩下的可歸因于患者選擇避免能夠引起胃腸道副作用的高脂肪食物。

西布曲明是中樞作用食欲抑制劑，其也具有溫和的產熱性能。西布曲明通過增強于下丘腦和其他腦部區域作用以誘導負能不足的兩種一元胺(即5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素)的作用而起作用。當在嚙齒類和低級的靈長類中進行中樞注射時，5-HT和去甲腎上腺素均抑制食物攝取并通過刺激至產熱組織的交感神經傳出而增加能量消耗。西布曲明阻斷兩種一元胺的重攝取，并由此提高所述一元胺在突觸間隙中的利用率；與芬氟拉明不同的是，西布曲明并未促進5-HT從5-羥色胺能神經末梢的釋放。去甲腎上腺素重攝取的抑制增加了交感緊張，其結果包括所希望的產熱作用和不希望的心血管副作用——血壓和脈率的升高。由于西布曲明對兩種一元胺的作用，而使其被稱為“SNRI”(5-羥色胺/去甲腎上腺素重攝取抑制劑)。

新型抗肥胖藥物的潛在的CNS靶包括食物攝取和能量調節中所涉及的各種肽。這些肽是有關轉化為口服活性的抗肥胖藥物的熱點研究的主題。這些肽包括：神經肽Y(NPY)、食欲肽和黑皮質素。應強調的是這些肽類似物不能跨越腸壁，因而不具有口服生物利用度。

黑皮質素激動肽