[發明專利]大環內酯通過人皮膚滲透的增強

無效

• 申請號: 200680016612.3
• 申請日: 2006-03-14
• 公開（公告）號: CN101203198A
• 公開（公告）日: 2008-06-18
• 發明（設計）人: T·陳
• 申請（專利權）人: 馬克羅化學公司
• 主分類號: A61F13/00
• 分類號: A61F13/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司
• 代理人: 曹津燕;郭廣迅

相關申請的相互參考

本申請要求2005年3月14日提交的美國臨時申請No.60/661,031的優先權。本申請引入上述申請的全文作為參考。

發明領域

本發明涉及局部藥物輸送的領域，特別涉及增強用于治療皮膚病的大環內酯的局部輸送的領域。特別地，本發明涉及分子量介于500道爾頓和1200道爾頓之間的生理活性分子的輸送。

發明背景

近年來，經透皮給予途徑向血流中給予藥物和其它生物材料受到很大關注。平均一個成人的皮膚覆蓋超過兩平方米的表面積，接受約三分之一的體內全部血液循環。其具有彈性，有皺紋，通常能自生。人皮膚包括兩層：表皮(它是包括角質層的多層復合物)和真皮。角質層(S.C.)代表了化學物質通過皮膚擴散的限速步驟。S.C.由死的、角質化的、代謝失活的細胞組成，這些細胞緊密擠壓在一起，主要由類脂和其中分布有角蛋白絲的非纖維性蛋白的無定形基質組成。S.C.細胞通常包含20％的水，細胞下面的生發層包含70％的水。S.C.不容易與水結合。因此，透皮滲透主要由通過S.C.的擴散來控制。

對藥物的透皮輸送感興趣有幾個主要原因：

消除口服給藥時從胃腸道吸收的不確定性，以及消除口服給藥時對胃腸道的刺激；

繞過門靜脈循環，由此消除肝臟的首過代謝；這對于半衰期短，或者對肝臟有潛在的副作用的藥物非常重要；

向預定靶點局部輸送藥物；

以不變的速率(與靜脈輸液相似)向體循環直接輸送藥物；

用于某些藥物的不經常的給藥(每天、每周或者更長時間)；

使用簡便；培養患者的順應性。

然而，現有的透皮輸送系統經常具有嚴重的缺點。例如，它們被限用于低分子量的藥物，以及具有適當的親脂性/親水性平衡的結構的藥物。高分子量藥物和具有太高或太低親水性平衡的藥物經常不能以足夠克服角質層的不滲透性的濃度被引入現有的透皮系統。特別地，文獻已經顯示，當皮膚未被損傷或未改變時，化學透皮輸送系統被限用于具有低于500道爾頓分子量的藥物，例如參見JD?Bos和MM?Meinardi，The?500?Dalton?Rulefor?the?Skin?Penetration?of?Chemical?Compounds?and?Drugs，1：Exp.Dermatol.Jun?2000；9(3)：165-9.

透皮輸送通常被限用于那些所需輸送速率低于10mg/天的小分子藥物。為了獲得較高的血液水平，必須提高藥物輸送速度。已經有許多關于通過使用吸收促進劑以及通過開發能夠被更容易地吸收的前藥來獲得較高的藥物輸送速度的建議。除了別的以外，現有的吸收增強劑的例子特別值得一提是包括二甲基亞砜(DMSO)、乙二醇、己醇、脂肪酸和酯以及吡咯烷酮衍生物。一種已經受到很大關注的這樣的增強劑化合物是月桂氮酮(N-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮)。

已經被證實，這種滲透增強劑已經被應用于多種小分子藥物。現有技術中有關生理活性試劑的滲透增強劑的專利包括記載了二甲基亞砜的美國專利Nos.3,551,554，公開了1-取代的氮雜環庚烷-2-酮的美國專利No.3,989,816；公開了局部抗生素加上2-吡咯烷酮或正低級烷基-2-吡咯烷酮的美國專利No.4,132,781，記載了2-吡咯烷酮和丙二醇的美國專利No.4,017,641；其它感興趣的專利是美國專利Nos.3,903,256，4,343,798，4,046,886，3,934,013；4,070,462；4,130,643，4,130,667，4,289,764；4,070,462；3,527,864，3,535,422，3,598,123，3,952,099，4,379,454，4,286,592；4,299,826；4,314,557；4,343,798；4,335,115；3,598,122；4,405,616，3,896,238，3,472,931以及4,557,934。