[發(fā)明專利]用糖皮質(zhì)激素衍生物選擇性滲透后段組織來治療眼睛

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680016479.1
• 申請日: 2006-10-17
• 公開（公告）號: CN101394834A
• 公開（公告）日: 2009-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·L·埃德爾曼;K·M·哈里森
• 申請（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/56
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 張廣育;姜建成

哺乳動物的眼睛是一個復(fù)雜的器官，包括一個包含鞏膜(眼睛外部的堅 韌白色部分)和角膜的外膜、角膜是遮蓋瞳孔和虹膜的透明的外層部分。在中 央截面中，眼睛從后段至前段含有的部件包括但不限于：角膜、前房(一個充 滿稱為房水的水樣清澈液體的空心部件，并以前面的角膜和后部方向的晶狀體 為邊界)、虹膜(一個像窗簾一樣的部件，可以響應(yīng)周圍的光而張開和閉合)、 晶狀體、后房(充滿一種稱為玻璃體液的粘性流體)、視網(wǎng)膜(含有光敏感神 經(jīng)元的眼睛后面最內(nèi)部的覆蓋層)、脈絡(luò)膜(為眼細胞提供血管的中間層)和 鞏膜。后房占據(jù)近似2/3的眼內(nèi)體積，而前房及其有關(guān)部件(晶狀體、虹膜等) 占據(jù)約1/3的眼體積。

將治療劑送遞至眼的前表面是通過如滴眼劑的局部手段來相對常規(guī)地完 成，但是，將這類治療劑送遞至眼的內(nèi)部或后部甚至角膜內(nèi)部存在異常的困難。 用于治療眼后段疾病的藥物是可獲得的，所述眼后段疾病包括后鞏膜、葡萄膜、 玻璃體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)乳頭(ONH)的病變。

但是，這類藥劑的有效使用中一個主要的限制因素是使該藥劑能否確實 到達患病組織。由視覺損傷和失明的主要原因是后段相關(guān)疾病這一事實，可以 說明發(fā)展這類方法的迫切性。這些疾病包括但不限于年齡相關(guān)性黃斑變性 (ARMD)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、糖尿病性黃斑水腫(DME)和 眼內(nèi)炎。青光眼通常被認為是影響房水流動性(并因此影響眼內(nèi)壓(IOP)) 的一種前房病癥，但它也有時也可能為后段病癥；實際上，某些形式的青光 眼的特征并不在于高IOP，而主要只在于單獨的視網(wǎng)膜變性。

本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素衍生物(GD)的用途，所述GD被選擇設(shè)計成具有 定向至眼后段組織的能力，或者當(dāng)給予眼后段時，相比于眼的前段具有優(yōu)先滲 透、被吸收并保持在眼后段內(nèi)的能力。更具體而言，本發(fā)明涉及到眼用組合物 和藥物送遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)可將糖皮質(zhì)激素衍生物持續(xù)地釋放到被給予試劑的眼 后段(或后段內(nèi)包含的組織)，本發(fā)明還涉及到制備和使用這類組合物和系統(tǒng) 的方法，例如，治療或緩解眼部病癥的一種或多種癥狀以改進或維持患者的視 力。

糖皮質(zhì)激素是類固醇激素的三個主要類別之一，其它的兩類是性激素和 鹽皮質(zhì)激素。天然存在的糖皮質(zhì)激素包括皮質(zhì)醇(氫化可的松)，它對維持生 命是必不可少的。皮質(zhì)醇是糖皮質(zhì)激素細胞核受體的一種天然配體，是細胞 核受體的類固醇超家族的一員，也是包括類維生素A受體RAR和RXR、過 氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、甲狀腺受體和雄激素受體的一個非 常大的受體家族。連同其它活性一道，皮質(zhì)醇刺激氨基酸和脂類的糖異生 作用，刺激脂肪的分解和抑制葡萄糖從肌肉和脂肪組織的攝入。

因此糖皮質(zhì)激素可通過它們的活性和它們的結(jié)構(gòu)來辨別，所述活性與葡 萄糖代謝有關(guān)。所有的類固醇激素從膽固醇中衍生出它們的核心結(jié)構(gòu)，膽固醇 具有下列結(jié)構(gòu)和編號方案。

糖皮質(zhì)激素是膽固醇的大的多環(huán)衍生物；其特征包包括在C₁₁上有一個羥 基和/或在C₄與C₅之間的一個雙鍵。糖皮質(zhì)激素中并不必須含有碳5與碳6之 間的雙鍵，也不必須要求C₁₇上任何具體R基都相同。