[發(fā)明專利]一種粒子以及含有該粒子的制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680016009.5
• 申請日: 2006-03-08
• 公開（公告）號: CN101171023A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 增田英雄;杉原光;西浦昭雄;林和行
• 申請（專利權(quán)）人: 小野藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61K9/72;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/38;A61P29/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 張平元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，具有一定粒徑的粒子。

詳細(xì)說，本發(fā)明涉及

1)一種含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒徑為0.01-20μm、

2)其制備方法以及

3)使用上述粒子的制劑。

背景技術(shù)

由于(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(以下簡稱化合物1。)及其鹽具有N型鈣通道阻斷作用，作為疼痛(例如：神經(jīng)性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術(shù)后痛等)的預(yù)防和/或治療劑很有效(專利文獻(xiàn)1)。

但是，由于化合物1易被消化管或肝臟等代謝，不能以有效給藥量口服給藥，而且化合物1難溶于水，也很難作為注射劑使用。

因此，本發(fā)明者們研究將該化合物鼻腔給藥。通過制成無定形性制劑鼻腔給藥可以提高生物利用度(專利文獻(xiàn)2)，但由于在鼻粘膜有很多發(fā)達(dá)的神經(jīng)組織，鼻腔給藥時(shí)存在由化合物1產(chǎn)生的一過性刺激，而且鼻粘膜表面積有限，高用量的鼻腔給藥很困難。

此外，化合物1具有附著性和凝集性，存在很難微粉化的問題。

將化合物1再結(jié)晶后得到的結(jié)晶平均粒徑約120μm，將該粒子口服給藥生物利用度很低，靜脈內(nèi)給藥水難溶，鼻腔給藥雖然較口服給藥在體吸收率高，但另一方面，鼻腔給藥化合物1時(shí)具有刺激性或因表面積小而引起的給藥量小的限制，因存在這些問題，以上述給藥途徑將本化合物作為醫(yī)藥品使用效果不是很好。

專利文獻(xiàn)1：國際公開第00/00470號公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：國際公開第2004/113332號公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明要解決的問題

本發(fā)明的目的為，提供含有化合物1，體內(nèi)遞送性好，分散性好的粒子以及含有該粒子的操作性好的制劑。

解決問題的方法

鑒于上述問題，本發(fā)明者們經(jīng)過銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將含有化合物1的粒子粒徑控制在約0.01-約20μm，分散性好，而且令人驚訝的是通過肺部吸入給藥吸收率明顯提高。此外，本發(fā)明者們還對化合物1由肺吸入時(shí)如何提高吸收率進(jìn)行了設(shè)計(jì)，得到由本發(fā)明粒子制成的優(yōu)良制劑。

也就是說，本發(fā)明包括以下。

(1)一種含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒徑為0.01-20μm。

(2)上述1所述的粒子，其平均粒徑為0.03-5μm。

(3)上述1所述的粒子，其中含有一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)。

(4)上述3所述的粒子，其中水溶性高分子為一種以上選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的物質(zhì)，磷脂為一種以上選自大豆卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的物質(zhì)。

(5)上述3所述的粒子，其在水中粉碎形成。

(6)上述1所述的粒子，其中含有糖質(zhì)。

(7)上述6所述的粒子，其中糖質(zhì)為乳糖、葡萄糖或D-甘露醇。

(8)制備含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子的方法，所述粒子的平均粒徑為0.03-5μm，該方法包括：在一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)存在的條件下，將含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序。

(9)含有上述1-7中任一項(xiàng)所述的粒子的制劑。

(10)上述9中所述的制劑，其為肺部給藥用制劑。

(11)上述9中所述的制劑，其為在水中粉碎后，再進(jìn)行造粒或冷凍干燥后形成的。