[發明專利]普加巴林及其鹽的制備方法

無效

• 申請號: 200680015759.0
• 申請日: 2006-05-10
• 公開（公告）號: CN101171225A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發明（設計）人: L·赫瓦蒂;Z·迪努爾;C·辛格;G·皮拉斯基
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/08;C07C227/32
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;段家榮

相關申請

本申請要求2005年5月10日提交的美國臨時申請No?60/679,784和2005年6月9日提交的60/689,699的權益，其全部內容在此引入作為參考。

發明領域

本發明涉及制備和純化普加巴林(Pregabalin)及其鹽的方法。

發明背景

(S)-普加巴林，3-(氨甲基)-5-甲基-(3S)-己酸，亦稱(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，經驗式為C₈H₁₇NO₂和分子量為159，可以由以下化學結構表示：

(S)-普加巴林已經被開發為加巴噴丁、NEURONTIN^的后繼(followup)化合物，用于治療癲癇癥、疼痛、焦慮和社會恐怖癥。(S)-普加巴林和加巴噴丁都是4-氨基丁酸(GABA)的類似物，所述4-氨基丁酸被認為是一種在中樞神經系統(CNS)中起著主要抑制作用的神經遞質。在2004年12月31日，(S)-普加巴林(PRG)在美國被批準用于治療與糖尿病和帶狀皰疹有關的神經疼痛。(S)-普加巴林可以獲得為25、50、75、150、200和300mg劑量的片劑LYRICA^TM。

(S)-普加巴林，亦稱γ-氨基丁酸或者(S)-3-異丁基GABA，已經發現可以活化GAD(L-谷氨酸脫羧酶)、對發作具有劑量依賴保護作用并且是CNS活性化合物。已經發現，(S)-普加巴林可以用于抗驚厥治療，這是因為它活化GAD，促進GABA的產生，其中GABA是大腦的一種主要抑制性神經遞質，其在30％腦突觸處釋放。(S)-普加巴林具有止痛、抗驚厥和抗焦慮活性。

描述在DRUGS?OF?THE?FUTURE，24(8)，862-870(1999)中的(S)-普加巴林的制備根據以下方案進行：

其中，經Hoffmann降解，用Br₂/NaOH將合成中的關鍵中間體式5的(R)-(-)-3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸轉化為(S)-普加巴林，隨后加入HCl之后，沉淀(S)-普加巴林。

在美國專利No.5,616,793中公開了非常類似的方法，其中(S)-普加巴林同樣通過Hoffman降解獲得，隨后在加入HCl之后沉淀(S)-普加巴林。通過在異丙醇和水的混合物中進行結晶，對該產品進行進一步純化。

由此，在本領域需要制備和純化普加巴林及其鹽的方法。

發明概述

在一種實施方案中，本發明提供了制備普加巴林的方法，包括合并堿金屬氫氧化物(alkali?hydroxide)和水；在約0℃～約40℃下加入3-(氨基甲?；谆?-5-甲基己酸(稱為CMH)；在約0℃～約40℃下，以滴加的方式加入溴；加熱；與強無機酸反應；用C_4-8醇提取，和與堿混合。

在另一實施方案中，本發明提供了制備普加巴林的方法，包括合并水和選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿金屬氫氧化物；在約5℃～約10℃下加入CMH；在約5℃～10℃下以滴加的方式加入溴；加熱至約40℃～約100℃的溫度；與選自H₂SO₄、HCl、HBr和H₃PO₄的強無機酸反應；加熱至約30℃～約40℃的溫度，和與選自二異丙胺、二丙基胺、三丁胺、三乙基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀的堿混合。

在一種實施方案中，本發明提供了制備普加巴林堿金屬鹽的方法，包括合并堿金屬氫氧化物和水；在約0℃～約40℃的溫度下加入CMH；在約0℃～約40℃的溫度下以滴加的方式加入溴，和加熱；其中優選普加巴林的堿金屬鹽為普加巴林鈉。

在另一實施方案中，本發明提供了通過制備普加巴林的堿金屬鹽和將其轉化為普加巴林來制備普加巴林的方法。

發明詳述

除非另外說明，在此使用的術語“CMH”是指CMH的R對映異構體((R)-CMH)或者是指CMH外消旋物。

R-CMH????CMH

除非另外說明，在此使用的術語“普加巴林”是指普加巴林的S對映異構體((S)-普加巴林)或者是指普加巴林外消旋物。

(S)-普加巴林????普加巴林

除非另外說明，在本文中使用時，當使用CMH外消旋物時，獲得普加巴林外消旋物。