[發明專利]普加巴林及其鹽的制備方法

無效

• 申請號: 200680015759.0
• 申請日: 2006-05-10
• 公開（公告）號: CN101171225A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發明（設計）人: L·赫瓦蒂;Z·迪努爾;C·辛格;G·皮拉斯基
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: C07C227/16
• 分類號: C07C227/16;C07C229/08;C07C227/32
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;段家榮

1.一種制備普加巴林的方法，包括：a)合并水和堿金屬氫氧化物；b)在約0℃～約40℃的溫度下加入CMH；c)在約0℃～約40℃的溫度下以滴加的方式加入溴；d)加熱；e)與強無機酸反應；f)用C_4-8醇提取，和g)與堿混合，從而獲得普加巴林。

2.一種制備普加巴林的方法，包括：a)合并水和選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化銫的堿金屬氫氧化物；b)在約5℃～約10℃的溫度下加入CMH；c)在約5℃～約10℃的溫度下以滴加的方式加入溴；d)加熱至約40℃～約100℃的溫度；e)與選自H₂SO₄、HCl、HBr和H₃PO₄的強無機酸反應；f)加熱至約30℃～約40℃的溫度，和g)與選自二異丙胺、二丙基胺、三丁胺、三乙基胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀的堿混合，從而獲得普加巴林。

3.一種制備普加巴林堿金屬鹽的方法，包括：a)合并堿金屬氫氧化物和水；b)在約0℃～約40℃的溫度下加入CMH；c)在約0℃～約40℃的溫度下以滴加的方式加入溴，和d)加熱。

4.權利要求3的方法，其中堿金屬鹽選自鈉、鋰、鉀和銫普加巴林。

5.權利要求3的方法，其中堿金屬鹽為普加巴林鈉。

6.權利要求3的方法，進一步包括將普加巴林堿金屬鹽轉化為普加巴林。

7.權利要求6的方法，其中普加巴林堿金屬鹽向普加巴林的轉化通過以下方式實現：將普加巴林的堿金屬鹽與強無機酸混合，和加入堿。

8.權利要求1和3任一項的方法，其中堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化銫。

9.權利要求2和8任一項的方法，其中堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。

10.權利要求9的方法，其中堿金屬氫氧化物為水溶液的形式。

11.權利要求10的方法，其中水溶液的濃度為約5～約20摩爾。

12.權利要求1和3任一項的方法，其中在步驟a中，CMH在約5℃～約10℃的溫度下加入。

13.權利要求1和3任一項的方法，其中在步驟b中，溴在約5℃～約10℃的溫度下加入。

14.權利要求1～3任一項的方法，其中對于每摩爾當量CMH，溴以1摩爾當量～約1.4摩爾當量的量加入。

15.權利要求1～3任一項的方法，其中在步驟b中，滴加加入進行約12分鐘～約180分鐘的時間。

16.權利要求1和3任一項的方法，其中在步驟c中，加熱至約40℃～約100℃的溫度。

17.權利要求2和16任一項的方法，其中在步驟c中，加熱至約60℃～約85℃的溫度。

18.權利要求1～3任一項的方法，其中在步驟c中，加熱進行約15分鐘～約4小時。

19.權利要求1和2任一項的方法，其中在步驟e之前，冷卻至約40℃～約20℃的溫度。

20.權利要求1和7任一項的方法，其中強無機酸選自H₂SO₄、HCl、HBr和H₃PO₄。

21.權利要求2和20任一項的方法，其中強無機酸為H₂SO₄。

22.權利要求1、2和7任一項的方法，其中當將強無機酸加入時，獲得小于約3的pH值。

23.權利要求1和2任一項的方法，其中在步驟f中，加熱至約30℃～約35℃的溫度。

24.權利要求2和7任一項的方法，其中在加入堿之前，用C_4-8醇進行提取。

25.權利要求1和24任一項的方法，其中C_4-8醇選自丁醇、異丁醇、2-丁醇、戊醇和異戊醇。

26.權利要求25的方法，其中C_4-8醇為異丁醇。