[發(fā)明專利]雷帕霉素衍生物在治療和/或預(yù)防心血管障礙中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680015705.4
• 申請日: 2006-05-15
• 公開（公告）號: CN101171007A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·伊祖莫;S·E·哈特
• 申請（專利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61P9/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發(fā)明涉及雷帕霉素衍生物在治療和/或預(yù)防心血管障礙，特別是心力衰竭中的用途。

雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的已知的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有式I描述的結(jié)構(gòu)：

式I

參見，例如McAlpine.J.B.等人，J.Antibiotics(1991)44：688；Schreiber.S.L.等人，J.Am.Chem.Soc.(1991)113：7433；美國專利No.3,929,992。雷帕霉素是非常有效的免疫抑制劑并且還表現(xiàn)出具有抗腫瘤和抗真菌活性。但是，其作為藥物的用途由于低的而且可變的生物利用度以及高毒性而受到限制。另外，雷帕霉素是高度不溶的，使得其難以配制成穩(wěn)定的蓋倫組合物。由于心血管疾病是最常見的疾病之一，因此非常需要適合治療和/或預(yù)防心血管疾病的活性劑。

根據(jù)這種需要，本發(fā)明涉及新用途，特別是包含雷帕霉素衍生物的化合物組的新用途，所述的化合物以游離形式或可藥用鹽形式或絡(luò)合物形式。適合的雷帕霉素衍生物包括例如式I化合物

其中

X是(H，H)或O；

Y是(H，OH)或O；

R¹和R²獨立地選自

H、烷基、芳基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、羥基烷基芳基烷基、二羥基烷基芳基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、酰基氨基烷基、芳基亞磺酰氨基烷基、烯丙基、二羥基烷基烯丙基、二氧戊環(huán)基烯丙基、二烷基-二氧戊環(huán)基烷基、二(烷氧基羰基)-三唑基-烷基和羥基-烷氧基-烷基；其中“烷基”是支鏈或直鏈C_1-6烷基；“芳基”是苯基或甲苯基；并且酰基是衍生自羧酸的基團(tuán)；并且

R⁴是甲基或

R⁴和R¹一起形成C_2-6烷基；

條件是R¹和R²不都是H；并且羥基烷氧基烷基不是羥基烷氧基甲基。

此類化合物公開在1997年9月9日出版的美國專利No.5,665,772中，將其全部內(nèi)容，特別是關(guān)于這些化合物的內(nèi)容并入本文作為參考。

可能存在于R₁或R₂中的酰基優(yōu)選R_aCO-，其中R_a是C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、C_3-6環(huán)烷基、芳基、芳基C_1-6烷基(其中芳基如上述定義)或雜芳基，例如衍生自包含N、S或O雜原子并且任選一個或兩個N作為另外的雜原子的5或6元雜環(huán)的殘基。適合的雜芳基包括例如吡啶基、嗎啉代、哌嗪基和咪唑基。

此類化合物的實例包括：

1.40-O-芐基-雷帕霉素

2.40-O-(4’-羥基甲基)芐基-雷帕霉素

3.40-O-[4’-(1，2-二羥基乙基)]芐基-雷帕霉素

4.40-O-烯丙基-雷帕霉素

5.40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素

6.(2’E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羥基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素

7.40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素

8.40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素

9.40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素

10.40-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素

11.40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素

12.40-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素

13.40-O-[(2S)-2，3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素

14.40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素

15.40-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素

16.40-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素

17.40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素

18.40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素

19.39-O-二甲基-39，40-O，O-亞乙基-雷帕霉素

20.(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素

21.28-O-甲基-雷帕霉素

22.40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素