[發明專利]奈福泮及其類似物的治療用途

無效

• 申請號: 200680015397.5
• 申請日: 2006-03-31
• 公開（公告）號: CN101171004A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發明（設計）人: 邁克爾·哈維·萊恩;羅賓·馬克·班尼斯特
• 申請（專利權）人: 索塞R&D有限公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61P25/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;顧晉偉

技術領域

本發明涉及奈福泮及其類似物的新的治療用途。

背景技術

奈福泮，即5-甲基-1-苯基-3，4，5，6-四氫-1H-2，5-苯并唑辛鹽酸鹽，是結構上與其它止痛劑不相關的中樞作用性的非麻醉性止痛劑。已經顯示奈福泮在動物疼痛模型和人類中引起抗傷害作用。盡管還不清楚準確的抗痛機制是未知的，但是推測其中涉及抑制多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺的突觸體吸收。

有關奈福泮對映體的體外和體內研究已顯示(+)-奈福泮比(-)-奈福泮具有更強的止痛和多巴胺、去甲腎上腺素以及5-羥色胺吸收抑制性質，其效力順序為(+)-奈福泮＞(±)-奈福泮＞(-)-奈福泮(Fasmer等，1987；Rosland和Hole，1990；Mather等，2001)。雖然Mather等人的研究認定目前沒有非常有說服力的合理解釋來證明施用或監測奈福泮單一對映體的正確性，但是利用奈福泮的單一對映體治療疼痛和嘔吐可能是有利的。這些用途尤其公開在WO03/105832和WO03/105833中。

許多年來，奈福泮的常規釋放制劑是可以商業購得的，用于中度至重度疼痛，但是奈福泮的消除半衰期短(4小時)意味著在標準的服藥期間(每日3次)維持止痛效能是困難的。奈福泮的劑量增加引起與止痛相關的不良藥物反應的頻率增加，并且胃腸外遞送治療劑量的奈福泮后已觀察到對脈搏和血壓的不良反應(Heel等，1980)。當口服施用奈福泮時不存在奈福泮對心臟的變時作用(chronotropic?effects)和變力作用(ionotropic?effects)(Bhatt等，1981)。

WO2004/056788、WO2005/103019和US2006/0019940公開了奈福泮類似物。

纖維肌痛是以肌肉、韌帶和腱的疲勞與廣泛疼痛為特征的慢性病癥。廣泛的肌肉骨骼疼痛常常與多種復發病變(co-morbidities)包括疲勞、睡眠障礙、焦慮和抑郁共存。受到侵襲的人主要是女性。對這種病癥(通常在過去也被稱為纖維組織炎、慢性肌肉疼痛綜合征、精神性風濕病或緊張性肌痛)的了解很少，并且仍然是治療不足的。相關的綜合征包括慢性疲勞綜合征、復雜性區域疼痛綜合征、腸易激綜合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。抗焦慮藥/抗抑郁藥已在臨床上減輕纖維肌痛癥狀中顯示出一些成功(Sayar?K.等，2003-Ann?Pharmacother.37(11)：1561-1565；Pagano?T.等，2004-Sao?Paulo?Med.J.122(6)：252-258)。

發明內容

本發明是基于奈福泮可能在以慢性疼痛和疲勞為特征的綜合征的治療中具有效用這一認識之上的，尤其是當以控釋制劑給予時。這些綜合征包括但不限于纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、復雜性區域疼痛綜合征、腸易激綜合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。控制釋放可能延長止痛作用并且降低與速釋產品的血漿峰濃度相關的副作用的發生。

本文所用的“奈福泮”指式I的化合物。

和其鹽例如鹽酸鹽、代謝物及前藥，以及盡可能光學純的(+)和(-)對映體。(+)-奈福泮可能是優選的，例如由于減少的可能由相互作用引起的副作用。

可以使用奈福泮的類似物。這樣的化合物被描述于WO2004/056788、WO2005/103019和US2006/0019940中，其中每篇文獻的內容在此通過參考并入本文。

優選實施方案的描述

根據本發明，活性化合物用于治療顯示出以慢性疼痛和疲勞為特征的綜合征的患者。這些綜合征包括但不限于纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、復雜性區域疼痛綜合征、腸易激綜合征、肌筋膜疼痛和非典型性胸痛。可以使用任何適當的施用途徑。例如，口服、局部、眼睛、直腸、陰道、吸入和鼻內遞送途徑中任何一種都可能是合適的。活性劑的劑量將取決于病癥的性質和程度、患者的年齡和狀態、以及本領域技術人員公知的其它因素。典型的劑量是10至100mg，每日給予1至3次。