[發(fā)明專利]蛋白激酶抑制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680014206.3
• 申請日: 2006-04-28
• 公開（公告）號: CN101189239A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發(fā)明（設計）人: D·J·比爾斯;H·萬卡亞拉帕蒂;C·L·格蘭德
• 申請（專利權）人: 休普基因公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

背景技術

技術領域

本發(fā)明通常涉及抑制蛋白激酶活性的化合物，并且涉及與其有關的組合物和方法。

相關現(xiàn)有技術的描述

癌癥(和其它過度增生性疾病)的特征在于細胞增生不受控。細胞增生正常控制的這種失控常常是以控制細胞周期進程的細胞途徑遺傳損傷的結果的形式表現(xiàn)出來的。細胞周期是由DNA合成(S期、細胞分裂或有絲分裂(M期)、和被稱為gap1(G1)和gap2(g2)的非合成期所組成的。所述M-期是由有絲分裂和胞質分裂組成的(分裂成兩個細胞)。細胞周期中的所有步驟都是由蛋白磷酸化的有序級聯(lián)控制的并且在進行這些磷酸化步驟時涉及一些蛋白激酶家族。此外，與正常組織相比，在人腫瘤中，許多蛋白激酶的活性增加并且這種活性增加可能是由許多因素造成的，所述因素包括激酶水平增加或輔激活因子或抑制性蛋白表達的變化。

細胞具有一些管理細胞周期從一階段過渡到另一階段的蛋白。例如，細胞周期蛋白是在細胞周期中其濃度增加和降低的蛋白族。在適宜的時間，所述細胞周期蛋白開啟不同的磷酸化細胞周期進程所必需底物的細胞周期蛋白-依賴性蛋白激酶(CDKs)。在細胞周期的開始和協(xié)調(diào)過程中都需要在特定時間特定的CDKs活性。例如，CDK1是最突出的協(xié)調(diào)控制M-期活性的細胞周期調(diào)節(jié)劑。無論如何，已經(jīng)確定了許多參與M-期的其它有絲分裂蛋白激酶，其包括polo、aurora和NIMA(Never-In-Mitosis-A)族成員以及參與有絲分裂檢查點、有絲分裂脫離(mitotic?exit)和胞質分裂的激酶。

Aurora激酶是一族集中于有絲分裂裝置(中心體、雙極紡錘體的極、或中間體)中并且調(diào)節(jié)中心體分離、雙極紡錘體裝配和染色體分離的致癌的絲氨酸/蘇氨酸激酶。已經(jīng)確定了三種人aurora激酶同源物(aurora-1、aurora-2和aurora-3)。其都享有一種位于羧基末端的高度保守的催化區(qū)域，但是其氨基末端可以在沒有序列相似性的情況下以各種長度延伸。人aurora激酶在增生細胞中進行表達并且還在許多腫瘤細胞系(包括乳房、卵巢、前列腺、胰腺、和結腸)中過表達。Aurora-2激酶以致癌基因的形式起作用并且在體外既可以轉化Rat1成纖維細胞，又可以轉化小鼠NIH3T3細胞，并且aurora-2可以轉化在裸鼠體內(nèi)生長為腫瘤的NIH?3T3細胞。過量的aurora-2可以通過加速腫瘤抑制基因的喪失和/或放大致癌基因——一些已知有助于細胞轉化的事件來將細胞驅動至非整倍性(染色體的異常數(shù)目)。具有過量aurora-2的細胞可以避開有絲分裂檢查點，其接下來又可能不適當?shù)鼗罨掳┗颉Ｒ呀?jīng)在許多胰腺癌細胞系中證明了aurora-2的上調(diào)。此外，還表明aurora-2激酶反義寡核苷酸治療造成了細胞周期抑制和增加了細胞凋亡。因此，aurora-2激酶是用于治療癌癥和其它情況的新型小分子抑制劑合理設計方案的有吸引力的目標。

已經(jīng)提議用一些喹唑啉衍生物來抑制蛋白激酶活性。例如，WO96/09294、WO96/33981和EP0837063描述了一些喹唑啉化合物作為受體酪氨酸激酶抑制劑的應用。此外，WO01/21596提出了喹唑啉衍生物用于抑制aurora-2激酶的應用。

但是，仍然需要另外一些改良的蛋白激酶活性抑制劑，如aurora-2激酶活性的抑制劑。本發(fā)明滿足了這些需要并且提供了一些其它相關優(yōu)點。

本發(fā)明的簡要概述

本發(fā)明通常涉及具有下面一般結構(I)的化合物：

包括其立體異構體、前體藥物和可藥用的鹽，其中R₁、R₂、R₃、X、Z、L₂和w的定義如這里所述。

本發(fā)明的這些化合物具有廣泛的治療應用，并且可用于治療一些至少部分由蛋白激酶活性介導的疾病，如癌癥。因此，在本發(fā)明的一個方面，這里所述的化合物被配制為給藥于需要其的個體的可藥用組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了一些治療或預防蛋白激酶介導的疾病，如癌癥的方法，該方法包括給需要該類治療的患者使用治療有效量這里所述的化合物或包含所述化合物的可藥用的組合物。在某些實施方案中，所述的蛋白激酶-介導的疾病是aurora-2激酶-介導的疾病。

本發(fā)明另一方面涉及對生物學樣品中的蛋白激酶活性進行抑制，該方法包括將所述生物學樣品與這里所述的化合物或包含所述化合物的可藥用的組合物進行接觸。在某些實施方案中，所述蛋白激酶是aurora-2激酶。