[發(fā)明專利]結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680010972.2
• 申請日: 2006-04-06
• 公開（公告）號: CN101160281A
• 公開（公告）日: 2008-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·阿倫希姆;S·萊維;L·赫瓦蒂
• 申請（專利權(quán)）人: 特瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;A61K31/197;A61P25/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷;韋欣華

相關(guān)申請

本申請要求享有2005年4月6日申請的美國臨時專利申請No.60/669,131的權(quán)益，在此引入其全部內(nèi)容作為參考。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型的結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林，其制備方法及其藥物組合物。

發(fā)明背景

(S)-普瑞巴林，即(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)

的化合物，又名γ-氨基丁酸或(S)-3-異丁基GABA。(S)-普瑞巴林，以商品名LYRICA^銷售，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其可以激活GAD(L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普瑞巴林對顛癇具有劑量依賴性保護(hù)作用，為CNS-活性物質(zhì)。由于(S)-普瑞巴林能活化GAD，促進(jìn)為腦主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一的GABA的產(chǎn)生，占腦突觸釋放的30％，對抗驚厥治療有作用。(S)-普瑞巴林具有止痛、抗驚厥和抗焦慮活性。

美國專利No.5637767公開了一種為一水合物的結(jié)晶外消旋普瑞巴林。

本發(fā)明涉及普瑞巴林的固態(tài)物理特性。這些特性受到獲得固態(tài)普瑞巴林的控制條件的影響。固態(tài)物理性能包括，例如，磨碎固體的流動性。流動性影響在加工成藥物產(chǎn)品的過程中處理材料難易程度。當(dāng)粉末化合物顆粒不能順利地彼此流動通過，劑型專家必須考慮到研制片劑或膠囊劑制劑，其可能必需利用助流劑如膠體二氧化硅、滑石、淀粉或三代磷酸鈣。

藥物化合物另一種重要的固態(tài)特性為其在水性流體中的溶解速度。活性成分在或者胃液中的溶解速度可以具有治療學(xué)意義，這是因為它影響口服的活性成分可以到達(dá)病人血流的速率上限。溶解速度在配制糖漿、酏劑及其他液態(tài)藥物時要考慮到。化合物的固態(tài)形式也可能影響它的壓實行為和儲藏穩(wěn)定性。

這些顆粒物理特性受分子在晶胞中構(gòu)型和取向的影響，其界定物質(zhì)的特殊多形性形態(tài)。該多形性形態(tài)可以產(chǎn)生不同于無定形物質(zhì)或其它多形性形態(tài)的熱行為。熱行為通過如毛細(xì)管熔點法、熱重分析(TGA)和差示掃描熱分析(DSC)和可用于分辨多形性形態(tài)和其它形態(tài)的技術(shù)在實驗室里測量。一種特殊的多形性形態(tài)也可產(chǎn)生特殊的分光光譜特性，其可通過粉末X-射線晶體學(xué)、固態(tài)¹³C核磁共振譜和紅外光譜法檢測。

本發(fā)明也涉及普瑞巴林的溶劑化物。當(dāng)物質(zhì)從溶液中結(jié)晶時，晶格中每隔一定間隔可能包含溶劑分子。溶劑化還影響固態(tài)的最終物理特性，例如可流動性和溶解速率。

可形成多形性形態(tài)或溶劑化物的藥物化合物最重要的物理性能之一是在水溶液中的溶解度，特別是在病人胃液中的溶解度。其他的重要特性涉及加工該形態(tài)成為藥物劑型的容易程度，如粉末或顆粒形式的流動趨勢和當(dāng)該形態(tài)的晶體壓縮為片劑時決定其是否彼此粘附的表面性質(zhì)。

藥學(xué)上有用化合物的新多形性形態(tài)和溶劑化物的發(fā)現(xiàn)為提高藥物產(chǎn)品效能特性提供了新的機(jī)遇。它擴(kuò)大了劑型科學(xué)家對物質(zhì)的可利用性，例如設(shè)計具有靶向釋放特性或其他希望的特征的藥物。

發(fā)明概述

本發(fā)明包括結(jié)晶的普瑞巴林半水合物。

本發(fā)明進(jìn)一步包括在約5.8，18.4，19.2，20.7和23.7°2θ±0.2°2θ的X射線粉末衍射峰所表征的結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林。

本發(fā)明包括包含本發(fā)明普瑞巴林任何結(jié)晶形態(tài)和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物劑型。

本發(fā)明進(jìn)一步包括制備包含本發(fā)明普瑞巴林的任何結(jié)晶形態(tài)與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的結(jié)合的藥物劑型的制備方法。

本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林用于制造藥物組合物的用途。

本發(fā)明包括通過將在約5.8，18.4，19.2，20.7和23.7°2θ±0.2°2θ的X射線粉末衍射峰所表征的普瑞巴林曝露于約80-約1?00％的相對濕度和大約室溫下至少約一周以制備在約5.7，15.4，17.2，18.2和23.0°2θ±0.2°2θ的X射線粉末衍射峰所表征的普瑞巴林的方法。

附圖簡述

圖1.在約5.8，18.4，19.2，20.7和23.7°2θ±0.2°2θ的X射線粉末衍射峰所表征的結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林的X射線粉末衍射圖。

圖2.在約5.8，18.4，19.2，20.7和23.7°2θ±0.2°2θ的X射線粉末衍射峰所表征的結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林的TGA熱分析圖。

圖3.在約5.8，18.4，19.2，20.7和23.7°2θ±0.2°2θ的X射線粉末衍射峰所表征的結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林的DSC熱分析圖。