[發明專利]用于治療濕疹的丙嗪或緊密相關的化合物

無效

• 申請號: 200680010944.0
• 申請日: 2006-03-30
• 公開（公告）號: CN101203222A
• 公開（公告）日: 2008-06-18
• 發明（設計）人: 莫滕·斯洛斯·韋德納
• 申請（專利權）人: 艾升制藥公司
• 主分類號: A61K31/421
• 分類號: A61K31/421;A61K31/426;A61P17/00;A61P17/04;A61P17/06;A61P17/08
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司
• 代理人: 鐘晶

技術領域

本發明涉及藥物發明。本發明提供了用于治療皮膚病的方法和藥物，特別是濕疹例如接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎和手部濕疹，其通過抑制多種酶，特別是蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中的一種或者多種酶。

背景技術

目前，沒有可以利用的治療接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎和有關濕疹的有效和安全的藥物。即使使用強類固醇也不能有效地緩解與這類疾病相關的瘙癢癥，也不能減少在長時間內潛在的炎癥。為了控制發瘁，許多皮膚科醫生對患者采用抗組織胺劑，不幸的是其也表現出鎮靜的作用。而且，在某些遺傳性過敏皮炎、接觸性皮炎和其他濕疹中，瘙瘁癥不是組織胺介導的，并且其對組織胺阻斷不會有良好的響應。因此，對大部分接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎和有關濕疹患者沒有有效的治療，特別是關于治療瘙癢，因此在這些指征中有很大未滿足的需求。

目前，丙嗪(Oxaprozin)已經被認可為非固醇類抗炎藥物(NSAID)，其在接觸性皮炎的動物模型中以藥理相關的劑量有效抑制酶蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)。

通常公認的是，術語“非固醇類抗炎藥物”被用于描述一種具有基于被取代的苯酚或者苯環的分子式的化合物，其藥理作用主要涉及抑制酶環氧合酶-1(Cox-1)，在某些程度上還涉及抑制環氧合酶-2(Cox-2)(參見Greaves?MW.非固醇類抗炎藥物在皮膚病治療方面的藥理和意義(Pharmacology?andsignificance?of?nonsteroidal?anti-inflammatory?drugs?in?the?treatment?of?skindiseases).JAm?Acad?Dermatol?1987年4月；16(4)：751-64)。然而在皮膚中不會生成Cox-1衍生的前列腺素，Cox-2酶在發炎的位點會生成前列腺素，由于這個原因，所以過去藥物抗炎治療的目的是抑制Cox-2衍生的前列腺素的。

然而，正如本發明的發明人所發現的，丙嗪與其他已知的NSAID相比具有不同的藥物動力學和安全性特征。

蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中每種酶的酶學活性在炎癥過程中都是關鍵步驟，并且以比環氧合酶通路高得多的等級水平發揮作用。因此，丙嗪會干擾炎癥級聯反應中的多條關鍵通路，這使得該藥與目前所期望的相比非常有前途的抗炎候選物，特別是就治療炎癥皮膚疾病例如濕疹。

蛋白質酪氨酸激酶Syk和ZAP-70是一類酶，它們催化磷酸基團從ATP轉移到位于蛋白質底物上的酪氨酸殘基。它們通過激活肥大細胞、T-細胞和B-細胞介導炎癥過程中最早可檢測的信號響應，其引起炎癥前的多級級聯反應。蛋白質酪氨酸激酶Syk參與炎癥細胞中細胞對脫粒的細胞響應、脂質介質的合成以及細胞因子的生成，并預期蛋白質酪氨酸激酶Syk通過控制肥大細胞、嗜堿細胞和嗜曙紅細胞的功能參與過敏或炎癥反應。蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70對于T-細胞的發育和T-細胞抗原受體功能是必需的。

PDE-IV酶屬于磷酸二酯酶家族(PDE)，其對應于細胞內環狀單磷酸腺嘌呤和單磷酸鳥嘌呤(分別為cAMP和cGMP)的水解。IV型磷酸二酯酶是cAMP-特異性的酶，其位于氣道平滑肌細胞中以及免疫和炎癥細胞中。IV型磷酸二酯酶是肥大細胞、嗜堿細胞、嗜曙紅細胞、單核細胞核淋巴細胞中cAMP水解的關鍵酶。

而且，除了本發明所認可的酶系統外，丙嗪還在神經元中抑制花生四烯酸乙醇胺(anandamide)水解酶(一種脂肪酸酰胺水解酶)，在炎癥細胞中抑制NF-κB的激活。丙嗪還以依賴劑量的模式誘導激活的單細胞的凋亡(Dallegri，Franco.Areview?of?the?emerging?profile?of?the?anti-inflammatory?drugOxaprozin.Expert?Opin?Pharmacother?2005年5月；6(5)：777-85)。

顯而易見的，本發明的發明人已經認可丙嗪非常強大的藥理學能力，至少關于治療皮膚疾病，其中這種單一的化合物能夠在體內修飾免疫響應中的許多至關重要和主要的通路，其通常需要給藥多種化合物以獲得同樣的效果。

盡管丙嗪和NSAID已經被長期用于治療系統性炎癥疾病例如骨關節炎和風濕性關節炎，但丙嗪在治療皮膚炎癥疾病例如濕疹中的應用在治前還沒有被強調或者證明。