[發(fā)明專利]O－去甲文拉法辛和巴澤昔芬聯(lián)合產(chǎn)品及其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680010299.2
• 申請日: 2006-03-22
• 公開（公告）號: CN101151026A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·沙;M·法齊;C·迪奧里奧
• 申請（專利權(quán)）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K31/55;C07D209/12;A61P25/00;C07C215/64;A61P5/24;A61K31/404
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;黃可峻

發(fā)明背景

本發(fā)明一般涉及雌激素受體調(diào)節(jié)劑領(lǐng)域，并且涉及與低的雌激素表達和/或低雌激素受體表達有關(guān)的疾病的治療。

O-去甲文拉法辛(ODV)為文拉法辛的主要代謝產(chǎn)物，選擇性阻斷五羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。Klamerus，K.J.等人，“Introductionof?the?Composite?Parameter?to?the?Pharmacokinetics?of?Venlafaxine?and?itsActive?O-Desmethyl?Metabolite”，J.Clin.Pharmaco1.32：716-724(1992)。O-去甲文拉法辛化學(xué)名稱為1-[2-(二甲氨基)-1-(4-苯酚)乙基]環(huán)己醇，作為富馬酸鹽在US?4,535,186中被舉例說明。然而O-去甲文拉法辛的富馬酸鹽具有不合適的理化性質(zhì)和滲透性特征。O-去甲文拉法辛還作為游離堿在國際專利公開WO?00/32555中被舉例說明。

ODV的琥珀酸鹽形式已經(jīng)公開在美國專利[US?6,673,838]中。ODV的琥珀酸鹽一水合物形式已經(jīng)被加入到延長釋放的水凝膠片劑中，其減少例如惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛的副作用。使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為水凝膠基質(zhì)的制劑已經(jīng)公開[國際專利公開WO02/064543A2]。

巴澤昔芬乙酸鹽(Bazedoxifene?acetate)(1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸鹽)具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

屬于通常稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的一類藥物。根據(jù)其分類，巴澤昔芬表現(xiàn)出對雌激素受體(ER)的親合力，但表現(xiàn)出組織選擇性雌激素作用。例如，巴澤昔芬乙酸鹽在子宮刺激的臨床前模型中表現(xiàn)出很少或沒有子宮應(yīng)答的刺激作用。相反，巴澤昔芬乙酸鹽在骨質(zhì)減少的切除卵巢的大鼠模型中預(yù)防骨損失和降低膽固醇中表現(xiàn)出雌激素激動劑類作用。在MCF-7細胞系(人乳腺癌細胞系)中，巴澤昔芬乙酸鹽起雌激素拮抗劑的作用。這些數(shù)據(jù)表明，巴澤昔芬乙酸鹽對骨骼和心血管脂質(zhì)參數(shù)表現(xiàn)為雌激素并且對子宮和乳腺組織表現(xiàn)為抗雌激素，并且由此可能用于治療多種與雌激素受體相關(guān)的不同疾病或疾病樣(disease-like)狀態(tài)。

美國專利US?5,998,402和6,479,535報道了巴澤昔芬乙酸鹽的制備。巴澤昔芬乙酸鹽的合成制備也出現(xiàn)在通常文獻中。例如參見Miller等人，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657。該藥物生物學(xué)活性的其它描述也出現(xiàn)在通常文獻中(例如Miller等人，Drugs?of?the?Future，2002，27(2)，117-121)。巴澤昔芬乙酸鹽的制劑還公開在美國專利申請公開2002/0031548A1中。

需要的是治療與低的雌激素表達和/或低的雌激素受體表達有關(guān)的疾病的改進方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明一個方面提供了含有作為活性化合物的O-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽的聯(lián)合產(chǎn)品。

本發(fā)明另一方面提供了多層片劑或膠囊，其中每種活性化合物位于分離的層中。在一個實施方案中，一層或兩層都是壓縮制粒。在另一實施方案中，其中一層為固態(tài)分散體混合物。在又一實施方案中，本發(fā)明提供了含有復(fù)合顆粒(multiparticulate)和制粒的膠囊。在又一實施方案中，核芯由一種活性化合物組成，并且另一種活性化合物提供于涂層中。

本發(fā)明另一方面提供了通過給藥本發(fā)明組合物治療患者的方法。

本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點將根據(jù)以下詳細說明顯而易見。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供了用于治療與雌激素缺乏或雌激素過量有關(guān)的疾病或綜合癥，并且因此可用于制備藥物的聯(lián)合產(chǎn)品。本發(fā)明組合物還可用于治療由增生或發(fā)育異常、子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜類組織作用或生長產(chǎn)生的疾病或病癥，并且因此可用于制備藥物。

本發(fā)明用作活性組分的組合至少為O-去甲文拉法辛或其藥學(xué)上可接受的鹽和巴澤昔芬或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，活性組分被配制成單一單位劑量聯(lián)合產(chǎn)物，例如片劑、膠囊或囊錠劑。

此處使用的O-去甲文拉法辛或ODV指的是1-[2-(二甲氨基)-1-(4-苯酚)乙基]環(huán)己醇。幾種其藥學(xué)上可接受的鹽已經(jīng)公開，其中包括例如其富馬酸鹽(美國專利US?4,535,186)、ODV的琥珀酸鹽形式(美國專利US?6,673,838)。ODV還作為游離堿被示例在國際專利公開WO00/32555中。