[發(fā)明專利]上皮癌的診斷和預(yù)后方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680009872.8
• 申請(qǐng)日: 2006-01-30
• 公開（公告）號(hào): CN101268368A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·R·策特;A·S·費(fèi)爾德曼;S·W·麥杜加爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 兒童醫(yī)療中心有限公司;綜合醫(yī)院公司
• 主分類號(hào): G01N33/53
• 分類號(hào): G01N33/53;G01N33/574;C12Q1/70;C07K16/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;黃可峻

相關(guān)申請(qǐng)的交互參考

[001]本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§119(e)條，要求2005年1月28日 提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/648,110的權(quán)益。

政府支持

[002]本工作受的美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所的支持，資助號(hào)(grant number)2R37CA37393。政府對(duì)本發(fā)明擁有一定的權(quán)利。

發(fā)明背景

[003]癌癥生存中的最重要的因素之一是在早期階段被檢測(cè)。測(cè) 定癌癥早期事件的臨床分析提供干預(yù)和預(yù)防癌癥發(fā)展的機(jī)會(huì)。隨著 基因譜(gene?profiling)和蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)的發(fā)展，可用于診斷 和預(yù)測(cè)疾病的結(jié)局的特異性癌癥的分子標(biāo)記物或“生物標(biāo)記物”的 鑒定取得顯著進(jìn)展。例如，在前列腺癌的病例中，抗原PSA(針對(duì)前 列腺的特異性抗原)可在血液中被測(cè)定出并為前列腺癌存在的指示 物。因而，可對(duì)處于前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的人的血液進(jìn)行PSA水平升高的 快速、容易和安全的篩查。

[004]即使在癌癥檢測(cè)領(lǐng)域已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，但是在該領(lǐng)域仍 然存在可易于應(yīng)用于臨床的對(duì)于多種癌癥的新的生物標(biāo)記物鑒定的 需求。例如，目前使用可易于測(cè)定的生物標(biāo)記物診斷乳腺癌的可利 用選項(xiàng)相當(dāng)?shù)厣佟GFR的過度表達(dá)，尤其是與向下調(diào)節(jié)的雌激素受 體偶合的EGFR的過度表達(dá)，是乳腺癌患者中預(yù)后差的標(biāo)記物。乳 腺癌的其它已知標(biāo)記物包括血液中的高水平的M2丙酮酸激酶(M2 PK)(美國(guó)專利號(hào)6,358,683)、血液中的高的2NF217蛋白質(zhì)水平(WO 98/02539)和用于診斷的、乳腺癌中的新近鑒定的蛋白質(zhì)PDEBC的分 化表達(dá)(美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0030124543)。細(xì)胞表面標(biāo)記物諸如CEA、 CA-125和HCG在局部晚期和轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者的血清中常常是升 高的(Izes等，J?Urol.Jun；165(6Pt?1)：1908-13，2001)，并且涉及腫瘤- 相關(guān)蛋白質(zhì)諸如基質(zhì)金屬蛋白酶-2循環(huán)水平(Gohji等，Cancer?Research 56：3196，1996)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Gohji等，J.Clin.Oncol.18：2963， 2000)和組織多肽抗原(Maulard-Durdux等，J.Clin.Oncol.15：3446， 1997)的研究已經(jīng)顯示其前景。這些生物標(biāo)記物提供備選的診斷方法， 然而，它們并沒有被廣泛應(yīng)用。此外，除了應(yīng)用一些組織化學(xué)、遺 傳學(xué)和免疫學(xué)的標(biāo)記物，臨床醫(yī)生仍然難以預(yù)測(cè)腫瘤將轉(zhuǎn)移至其它 器官。

[005]癌癥生物標(biāo)記物的鑒定與改善疾病的診斷、預(yù)后和治療尤 其相關(guān)。這樣，本領(lǐng)域需要鑒定可快速、容易和安全地測(cè)定的備選 的生物標(biāo)記物。這樣的生物標(biāo)記物可用于診斷、分階段或監(jiān)測(cè)膀胱 癌(尤其是侵襲性)患者，該疾病的潛在轉(zhuǎn)移階段患者的發(fā)展或治療。

發(fā)明簡(jiǎn)述

[006]本發(fā)明基于以下驚奇的發(fā)現(xiàn)，即三種蛋白質(zhì)，半胱氨酸蛋 白酶抑制劑B、伴侶蛋白10和肌動(dòng)蛋白抑制蛋白(Profilin)(也被稱為 “上皮癌標(biāo)記物”)，存在于膀胱癌(一種上皮源性癌癥)患者的尿中。 因此，本發(fā)明涉及用于上皮源性癌癥的預(yù)后性評(píng)價(jià)的方法和涉及用 于通過監(jiān)測(cè)生物樣品中這些標(biāo)記物的存在使上皮源性癌癥的診斷更 容易的方法。本發(fā)明還涉及用于治療學(xué)功效的標(biāo)記物。特別是，尿 中測(cè)定的半胱氨酸蛋白酶抑制劑B的量與疾病狀態(tài)相關(guān)，這樣，半 胱氨酸蛋白酶抑制劑B水平可用于預(yù)測(cè)侵襲性膀胱癌的存在。因而， 檢測(cè)尿中半胱氨酸蛋白酶抑制劑B、伴侶蛋白10和/或肌動(dòng)蛋白抑制 蛋白的水平，提供可用于在患者中診斷和預(yù)后膀胱癌的快速、容易 和安全的篩查。或者，這些標(biāo)記物缺乏可提供患者沒有患膀胱癌的 指示。

[007]在一個(gè)實(shí)施方案中，提供易于在患者中診斷上皮源性癌癥 的方法。所述方法包括從患者獲得生物樣品，優(yōu)選為凈排尿(voided urine)樣品和測(cè)定樣品中存在或缺乏至少一種上皮癌生物標(biāo)記物(半胱 氨酸蛋白酶抑制劑B、伴侶蛋白10或肌動(dòng)蛋白抑制蛋白)，其中至少 一種上皮癌生物標(biāo)記物的存在表示上皮源性癌癥。

[008]生物樣品，例如，可從血液、組織(如腫瘤或乳腺)、血清、 糞便、尿、唾液、腦脊髓液、乳頭抽吸液(nipple?aspirates)和細(xì)胞溶解 產(chǎn)物上清液得到。一種優(yōu)選的生物樣品是尿。