[發明專利]制備1－取代的1H－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－胺化合物的方法及其中間體

無效

• 申請號: 200680009287.8
• 申請日: 2006-03-20
• 公開（公告）號: CN101146810A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: J·薩拉里斯;I·佩切;F－X·坎普斯
• 申請（專利權）人: 菲爾若國際公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 郭建新

技術領域

本發明涉及一種經由它們的相應甲酰胺生產1-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物、特別是1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的方法。本發明還涉及新型甲酰胺中間體。

發明背景

咪喹莫特(imiquimod)，1-異丁基-1H-咪唑并[4，5]喹啉-4-胺，是一種免疫反應修飾物(modifier)，可用于治療病毒感染，例如生殖器疣。

咪喹莫特首次公開于EP?145340，具有如下的結構式：

已經公開了用于制備咪喹莫特和其它1-取代的-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺類的一些不同的方法。某些方法，例如US4,988,815、US?5,578,727、US5,602,256、US4,698,348、US4,689,338和US4,929,624中公開的那些，采用相應的4-氯前體，而且它們向4-氨基終產物的轉化必然包含非常高能的條件，包括在密閉的反應器內、在氫氧化銨或氨的存在下、在壓力下長時間加熱。這樣要求的壓力是特別高的，于是不得不采用特殊的生產設備。此外，所述那些方法只能以中等的收率提供4-氨基終產物。

本發明提供了一種生產式(I)的化合物或其藥物酸加成鹽的方法：

其中

R₁選自由如下基團組成的組：含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基和取代的含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述取代基選自含3至6個碳原子的環烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環烷基；含2至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基和取代的含2至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述取代基選自含3至6個碳原子的環烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環烷基；1至6個碳原子的羥烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基結構部分含有1至4個碳原子且烷基結構部分含有1至6個碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基結構部分是2至4個碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，且烷基結構部分含有1至6個碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基；所述芐基、(苯基)乙基或苯基取代基任選地在苯環上被一個或兩個獨立地選自1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基和鹵素的結構部分取代，條件是，當所述苯環被所述那些結構部分中的兩個取代時，那么這兩個結構部分總共含有不超過6個碳原子；

R₂選自由下列基團組成的組：氫；含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基；所述芐基、(苯基)乙基或苯基取代基任選地在苯環上被一個或兩個獨立地選自下組的結構部分取代：低級烷基、低級烷氧基、鹵素和

其中R_a和R_b獨立地選自由氫、1至4個碳原子的烷基、苯基和取代的苯基組成的組，所述取代的苯基中取代基選自由1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基和鹵素組成的組；且Z選自含1至4個碳原子的烷氧基、其中烷基含有1至4個碳原子的烷基酰氨基、氨基、其中取代基是1至4個碳原子的烷基或羥烷基的取代氨基、疊氮基、氯、羥基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基以及1至4個碳原子的硫代烷基；

R選自由低級烷氧基、鹵素和低級烷基組成的組；

且n是零或1。

本發明表現出優于現有技術的重要優點，因為不需要為了在溫和的反應溫度條件下進行轉變而采用高壓條件，這樣就使該方法得以在常規設備中實施。與現有技術相反，反應時間短，而且可以幾乎定量地分離化合物(I)。

本發明包括：

(i)讓4-鹵-1H-咪唑并[4，5]喹啉(I?I)：

其中R、R₁、R₂和n如上文定義，且X是選自氯和溴的鹵素，與甲酰胺反應，于是得到式(III)的化合物：

其中R、R₁、R₂和n如上文定義，和

(ii)通過熱處理或者通過酸水解或堿水解將(III)轉化為最終化合物(I)。

其中X是氯的通式(I?I)中間體可以通過已知方法獲得，例如US4,988,815、US5,578,727、US5,602,256、US4,698,348、US4,689,338和US4,929,624中公開的那些方法。當X是溴時，通式(I?I)的中間體可以例如通過與三溴氧化磷的反應從相應的N-氧化物制備。