[發(fā)明專利]作為呼吸道合胞病毒復(fù)制抑制劑的1,3－二氫－苯并咪唑－2－亞基胺

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680008558.8
• 申請日: 2006-03-17
• 公開（公告）號: CN101142208A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·－F·邦芬蒂;J·M·C·福廷;I·多蘭格
• 申請（專利權(quán)）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D401/14;A61K31/4184;A61P11/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李炳愛

本發(fā)明涉及對呼吸道合胞病毒(RSV)復(fù)制具有抑制活性的1，3-二氫-苯并咪唑-2-亞基胺衍生物、其制備方法和包含這些化合物作為活性成分的藥用組合物。

人RSV或呼吸道合胞病毒和牛RSV病毒是大RNA病毒，是副粘病毒科家族、肺病毒科亞族的成員。人RSV是全世界所有年齡人群中呼吸道疾病譜的主要原因。它是嬰兒和兒童期下呼吸道疾病的主要原因。一半以上的嬰兒在他們生命中的頭一年遇到過RSV，幾乎所有的嬰兒在他們生命中的頭兩年遇到過RSV。該感染對少兒可造成肺損害，該損害持續(xù)數(shù)年并可導(dǎo)致以后生命中慢性肺病(慢性喘嗚、哮喘)。感染RSV的少年和成年人經(jīng)常患(嚴(yán)重)感冒。在老年人中，易感性再次增加，且RSV涉及老年人肺炎多次爆發(fā)，導(dǎo)致顯著死亡率。

感染給出亞族的病毒不能防止在以后的冬季不被同一亞族的RSV分離株繼發(fā)感染。因此，盡管僅存在兩種亞型A和B，但被RSV再感染很常見。

目前，只有3種藥物獲準(zhǔn)用于抗RSV感染。第一種是核苷類似物利巴韋林，它為嚴(yán)重RSV感染的住院兒童提供氣霧劑治療。氣霧劑給藥途徑、毒性(致畸風(fēng)險)、花費(fèi)和效力差異很大限制其使用。其它兩種藥物RespiGam^和帕利珠單抗是多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，它們按預(yù)防性方式使用。

迄今為止，開發(fā)安全和有效的RSV疫苗的其它嘗試均告失敗。失活疫苗無法預(yù)防疾病，而且事實(shí)上，在某些情況下，在繼發(fā)感染期間，加重疾病。減活疫苗試驗(yàn)獲得有限度成功。很明顯，需要有效的無毒且易于給藥的抗RSV復(fù)制藥物。

WO-01/00615、WO-01/00611和WO-01/00612闡述了具有RSV抑制性質(zhì)的一系列苯并咪唑衍生物。本發(fā)明目的是進(jìn)一步提供RSV抑制化合物，它們是在結(jié)構(gòu)上與這些現(xiàn)有技術(shù)化合物無關(guān)的1，3-二氫-苯并咪唑-2-亞基胺衍生物。

本發(fā)明涉及RSV復(fù)制抑制劑，其加成鹽；及其立體化學(xué)異構(gòu)體；它們可由式(I)代表

其中

各Alk獨(dú)立為C_1-6烷二基；

Q為氫；被1或2個Ar²基團(tuán)取代的C_1-6烷基；被喹啉基、唑烷基、噻唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡咯烷酮基取代的C_1-6烷基：-CO-Ar²；或Q為下式基團(tuán)

其中t為1、2或3；

R⁴為氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基；

R¹為Ar²、-CO-Ar²或選自以下的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基(naphthiridinyl)、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并(dioxino)[2，3-b]吡啶基；

其中各所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羥基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR^5aR^5b；

R²獨(dú)立具有R¹的相同含義，且另外可以為氫；

其中Q不為氫，R³為氫；或其中Q為氫，R³為下式基團(tuán)：

其中