[發明專利]無定形和結晶形態的多佐胺鹽酸鹽以及它們的制備方法

無效

• 申請號: 200680008032.X
• 申請日: 2006-01-18
• 公開（公告）號: CN101258156A
• 公開（公告）日: 2008-09-03
• 發明（設計）人: J·阿倫希姆;C·內梅特內拉奇;A·科瓦奇內－梅蔡;C·紹博;L·科瓦奇;L·久里查
• 申請（專利權）人: 特瓦藥廠私人有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/38;A61P27/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張軼東;范赤

相關申請

本申請要求2005年1月18日提交的美國臨時專利申請60/645,363、2005年3月21日提交的美國臨時專利申請60/664,141以及2005年7月18日提交的美國臨時專利申請60/700,507的權益，將它們通過全文引用結合到本文中。

發明領域

本發明涉及無定形的多佐胺鹽酸鹽、IV型多佐胺鹽酸鹽、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。本發明還涉及制備結晶性II型多佐胺鹽酸鹽的新方法。

背景

多佐胺鹽酸鹽具有式I的結構：

式I

多佐胺鹽酸鹽，化學名為5，6-二氫-4-(S)-乙基氨基-6-(S)-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物鹽酸鹽，是一種用于治療眼壓過高的局部有效的碳酸酐酶抑制劑。多佐胺鹽酸鹽以指定為滴眼劑的名稱“Cosopt”和“Trusopt”被銷售，并且被配制用于局部眼用。Trusopt以Trusopt?2％被提供。Cosopt以多佐胺鹽酸鹽與馬來酸噻嗎洛爾聯用的方式被提供。

初始推薦劑量是受感染的眼睛一滴，每天三次(Trusopt)，或受感染的眼睛一滴，每天兩次(Cosopt)。

ANALYTICAL?PROFILES?OF?DRUG?SUBSTANCES?ANDEXCIPIENTS，第26卷，第283-371頁，1999年，Academic?Press，公開了多佐胺鹽酸鹽的兩種晶形，將它們確定為I型和II型。第三種多晶型，III型，報導于國際專利申請WO2004/089957。此外，WO2004/016620報道了無水的A型(其等同于II型)和一水合物B型。

本發明涉及多佐胺鹽酸鹽的固態物理性質。這些性質可以受控制得到固態多佐胺鹽酸鹽的條件的影響。固態物理性質包括，例如磨碎的固體的流動性。流動性使物質在加工成藥品的過程中處理容易。當粉狀化合物的顆粒不易經過彼此流動時，制劑專業人員必須在研制片劑或膠囊制劑時考慮這一事實，可要求使用助流劑，例如膠態二氧化硅、滑石粉、淀粉或正磷酸鈣。

藥用化合物的另一個重要的固態性質是其在含水液體中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度具有治療重要性，因為它限制了口服給予的活性成分可以到達患者血液的速度上限。在配制糖漿劑、酏劑以及其它液體藥物時也要考慮到溶解速度。化合物的固態形式還會影響到它的壓縮性能和貯存穩定性。

這些實踐的物理特性受晶胞中分子的構象和方向的影響，將其定義為特定的物質多晶型。多晶型可產生不同于無定形物質或其它多晶型的熱性能。在實驗室中通過諸如毛細管熔點法、熱重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)以及可以用于從其它多晶型區分出某些多晶型的技術來測量熱性能。特定的多晶型還可產生不同的光譜學性質，這些光譜學性質可通過粉末X-射線晶體衍射、固態¹³C核磁共振譜以及紅外光譜法檢測。

本發明還涉及多佐胺鹽酸鹽的溶劑化物。當物質從溶液中結晶時，可在晶格中以規則間隔截留溶劑分子。溶劑化作用還影響類似流動性和溶解速率的有效用的固態物理性質。

可以形成多晶型或溶劑化物的藥用化合物的一個最重要的物理性質是其在水溶液中的溶解度，特別是在患者胃液中的溶解度。其它重要的性質涉及加工形成藥用劑量的容易度，粉末或顆粒形式的流動傾向以及測定所述形式的晶體在制片時彼此粘附的表面性質。

藥學上有用的化合物的新的多晶型和溶劑化物的發現提供了用來改善藥品表現特性的新機會。它擴大了制劑科學家可為設計例如具有目標釋放曲線或其它所需特征的藥物劑型所利用的材料的全部技能。

在本領域中需要新的多佐胺鹽酸鹽多晶型和用于制備多佐胺鹽酸鹽形式的方法。

發明簡述

在一個實施方案中，本發明涉及多佐胺鹽酸鹽的無定形。

在另一個實施方案中，本發明涉及多佐胺的一種無定形，其在大約40℃或更低的溫度、小于大約40％的相對濕度下，在至少大約3個月之后不會自發地轉變成任何晶形。

在另一個實施方案中，本發明提供一種用于制備多佐胺鹽酸鹽的無定形的方法，所述方法通過噴霧干燥多佐胺鹽酸鹽在選自水、甲醇、乙醇及其混合物的溶劑中的溶液。

在另一個實施方案中，本發明提供一種用于制備II型多佐胺鹽酸鹽的方法，所述方法包括將無定形的多佐胺鹽酸鹽暴露在大約40％以上的相對濕度下，并回收II型多佐胺鹽酸鹽。