[發(fā)明專利]喜巴辛類似物的外型和非對映立體選擇合成

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680008010.3
• 申請日: 2006-01-12
• 公開（公告）號(hào): CN101193880A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 喬治·G·吳;阿納塔·蘇德哈卡;T·王;J·謝;弗蘭克·X·陳;馬克·波伊里爾;M·黃;維杰伊·薩貝山;D－L·郭;J·崔;X·楊;蒂魯維蒂普拉姆·K·泰魯文加達(dá)姆;J·廖;伊利亞·扎維亞洛夫;H·N·阮;N·K·林
• 申請（專利權(quán)）人: 先靈公司
• 主分類號(hào): C07D307/92
• 分類號(hào): C07D307/92;C07C309/08;C07C235/28;C07D235/12;C07D405/06;C07D263/56;C07C205/55;C07D277/64;C07D413/06;C07C69/54;C07D417/06;C07C69/606;C07C205/44
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李連濤

發(fā)明領(lǐng)域

本申請公開制備用作凝血酶受體拮抗劑的喜巴辛(himbacine)類似物的新方法。本方法部分地基于手性硝基中心的堿促進(jìn)的動(dòng)態(tài)差向異構(gòu)作用的采用。本文所公開的發(fā)明涉及對應(yīng)于下列臨時(shí)專利申請：系列號(hào)60/643,932；系列號(hào)60/643,927；和，系列號(hào)60/644,428的同時(shí)待審的專利申請中所公開的那些，所有4個(gè)申請已經(jīng)在同一天遞交。

發(fā)明背景

已知凝血酶在不同細(xì)胞類型中具有多種活性并已知凝血酶受體存在于諸如人血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞這類細(xì)胞類型中。凝血酶受體拮抗劑可用于血栓、炎性、動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生疾病以及其中凝血酶和其受體起病理作用的其它疾病的治療。參見，例如，美國6,063,847，其公開通過引用結(jié)合到本文中。

一種凝血酶受體拮抗劑是下式化合物：

該化合物是經(jīng)口服可生物利用的衍生自喜巴辛的凝血酶受體拮抗劑。化合物11可自化合物1合成：

其中R₅和R₆各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基和雜芳基。

類似喜巴辛類似物凝血酶受體拮抗劑的合成方法公開于美國專利號(hào)6,063,847和美國公布號(hào)2003/0216437，使用凝血酶受體拮抗劑的方法公開于美國公布號(hào)2004/0192753，特定喜巴辛類似物的硫酸氫鹽的合成公開于美國公布號(hào)2004/0176418，這些公開通過引用結(jié)合到本文中。本申請?zhí)峁┯苫衔?制備化合物11的新方法，該方法提供改進(jìn)的得率并去除對手性中間體的需求。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個(gè)方面提供化合物1的制備方法：

1

所述方法包括下列步驟：

(a)在升高的溫度下，在第一種溶劑中環(huán)化化合物2

2

其中R₅和R₆各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者R₅和R₆與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個(gè)雜原子的3-6元雜環(huán)化合物，生成外型異構(gòu)體的第一種混合物

所述異構(gòu)體具有反式-[5，6]-環(huán)交點(diǎn)(ring-junction)和內(nèi)型異構(gòu)體：

(b)通過用第一種堿處理所述第一種混合物，使在化合物29中的所述反式-[5，6]-環(huán)交點(diǎn)差向異構(gòu)化，生成含有化合物30的順式-[5，6]-環(huán)交點(diǎn)-硝基-α異構(gòu)體和順式-[5，6]-環(huán)交點(diǎn)-硝基-β異構(gòu)體的第二種混合物：

和

(c)用第二種溶劑處理所述第二種混合物，使化合物30的所述α-異構(gòu)體沉淀生成化合物1。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，以上方法還包括用第二種堿處理所述第二種混合物的步驟，引起所述第二種混合物的動(dòng)態(tài)拆分，其中所述化合物30的β-異構(gòu)體被轉(zhuǎn)化為化合物30的α-異構(gòu)體，化合物30的α-異構(gòu)體被沉淀生成化合物1。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一種溶劑選自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它們中的兩種或更多種的混合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述溫度介于約70-約190℃，優(yōu)選介于約80-約170℃，更優(yōu)選介于約100-約160℃，甚至更優(yōu)選介于約120-約150℃之間。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一種堿選自三乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯和它們中的兩種或更多種的混合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二種溶劑選自醇、醚、酮、酯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮和它們中的兩種或更多種的混合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物2的制備方法：

其中R₅和R₆各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者R₅和R₆與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個(gè)雜原子的3-6元雜環(huán)化合物，所述方法包括：

(a)使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物3：

(b)還原化合物3，生成化合物4：

(c)使化合物4與化合物6反應(yīng)

生成化合物2。