[發明專利]喜巴辛類似物的外型和非對映立體選擇合成

有效

• 申請號: 200680008010.3
• 申請日: 2006-01-12
• 公開（公告）號: CN101193880A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: 喬治·G·吳;阿納塔·蘇德哈卡;T·王;J·謝;弗蘭克·X·陳;馬克·波伊里爾;M·黃;維杰伊·薩貝山;D－L·郭;J·崔;X·楊;蒂魯維蒂普拉姆·K·泰魯文加達姆;J·廖;伊利亞·扎維亞洛夫;H·N·阮;N·K·林
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: C07D307/92
• 分類號: C07D307/92;C07C309/08;C07C235/28;C07D235/12;C07D405/06;C07D263/56;C07C205/55;C07D277/64;C07D413/06;C07C69/54;C07D417/06;C07C69/606;C07C205/44
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李連濤

1.化合物1的制備方法：

所述方法包括下列步驟：

(a)在升高的溫度下，在第一種溶劑中環化化合物2

其中R₅和R₆各自獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環基和雜芳基，或者R₅和R₆與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環化合物，

生成外型異構體的第一種混合物

所述異構體具有反式-[5，6]-環接點；

和內型異構體：

(b)通過用第一種堿處理所述第一種混合物，使化合物29中的所述反式-[5，6]-環接點差向異構化，生成含有化合物30的順式-[5，6]-環接點-硝基-α異構體和順式-[5，6]-環接點-硝基-β異構體的第二種混合物：

和，

(c)用第二種溶劑處理所述第二種混合物，生成化合物30的所述α-異構體，以沉淀生成化合物1。

2.權利要求1的方法，它還包括用第二種堿處理所述第二種混合物的步驟，引起所述第二種混合物的動態拆分，其中所述化合物30的β-異構體被轉化為化合物30的α-異構體，和化合物30的α-異構體被沉淀，生成化合物1。

3.權利要求1的方法，其中所述第一種溶劑選自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它們中的兩種或更多種的混合物。

4.權利要求1的方法，其中所述溫度介于約70-約190℃之間。

5.權利要求1的方法，其中所述溫度介于約80-約170℃之間。

6.權利要求1的方法，其中所述溫度介于約100-約160℃之間。

7.權利要求1的方法，其中所述溫度介于約120-約150℃之間。

8.權利要求1的方法，其中所述第一種堿選自三乙胺、1，5-二氮雜二環[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷和1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯和它們中的兩種或更多種的混合物。

9.權利要求1的方法，其中所述第二種溶劑選自醚、酮、酯、酰胺、亞砜、脂族烴、芳族烴和它們中的兩種或更多種的混合物。

10.權利要求1的方法，其中所述第二種溶劑選自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、DMSO和它們中的兩種或更多種的混合物。

11.權利要求的方法2，其中所述第二種堿選自三乙胺、1，5-二氮雜二環[4，3，0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷和1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯和它們中的兩種或更多種的混合物。

12.化合物2的制備方法：

其中R₅和R₆各自獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環基和雜芳基，或R₅和R₆與它們所連接的氮一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環化合物，所述方法包括：

(a)使(R)-丁炔醇轉化為化合物3：

(b)還原化合物3，生成化合物4：

(c)使化合物4與化合物6反應：

生成化合物2。

13.權利要求12的方法，其中化合物3經選自下列的方法制備：(a)

和，

其中：

P是保護基；

X是離去基團，選自Cl、Br、I，及雜環；

L選自PR′₃和NR″，

其中R′選自烷基、芳基、烷基芳基和R″選自烷基、芳基和烷基芳基；

Y選自Cl、Br、I和RCOO，其中R選自烷基、芳基、烷基芳基和芳烷基；和

n為0-4。