[發明專利]用單克隆抗體體外診斷阿爾茨海默病的方法

有效

• 申請號: 200680007651.7
• 申請日: 2006-03-09
• 公開（公告）號: CN101137670A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: 恩里克·門德斯
• 申請（專利權）人: 科學研究高等機關
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K7/06;C12N5/18;G01N33/53
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 吳小明

發明領域

本發明涉及通過抗體的方式來診斷神經疾病，尤其是診斷阿爾茨海默病，所述抗體能夠和與所述疾病有關的特異性肽相互作用。

背景技術

阿爾茨海默病(AD)是導致腦中神經元死亡的神經疾病。其通常進展緩慢，開始發生于50歲后并且其開始的癥狀可能會被歸因于年老或普通的健忘。當疾病進展時，認知能力逐漸惡化，包括作出判斷和進行日常生活的能力，個性可能發生變化，以及行為問題。在其晚期階段，AD導致癡呆并最終導致死亡。目前，該疾病是不可治愈的并且是死亡率的主要原因。

目前，阿爾茨海默病通常通過臨床現象進行診斷，因為確切的診斷僅能基于腦樣品組織學檢查(尸體解剖或活組織檢查)，揭示在腦組織中的其表征性特征的存在。鑒于在活著的患者中進行腦活組織檢查存在風險，很少使用這種方法，因此估計該疾病的體內診斷的錯誤率是約20-30％。

患有阿爾茨海默病的個體的腦中顯示兩種主要的病理學標記：神經原纖維變性(其通過神經原纖維纏結，營養不良的神經突和神經纖維網線的存在進行鑒定)和淀粉狀蛋白物質的沉積(即通常縮寫為Aβ的所謂的β-淀粉樣蛋白肽的沉積)，它們以斑塊的形式(擴散的斑塊和神經炎性斑，這些后面提及的形式是該疾病的特征，并且象這樣命名，是因為它們出現在神經元之間和之內)，和以血管沉積物(其存在于腦血管壁中)的形式存在。神經原纖維變性和淀粉狀蛋白的沉積組成變性過程，這也與腦的正常老化相關。在沒有遭受癡呆的年齡大的受試者中，Aβ肽主要以擴散斑的形式沉積。這種類型的沉積尤其在一些具有正常認知能力的受試者中突出，并且對于一些學者而言，其組成“病理性老化”的過程，這被當作腦的正常老化和AD之間的過渡過程(halfway)[1]。特別深入研究的是，擴散斑在神經炎性斑之前數年的過早發展似乎也發生在唐氏綜合征(DS)中，其是由導致淀粉樣蛋白前體蛋白(β-APP)的過表達的染色體21的三體性所引起的。盡管在具有正常認知能力的受試者的腦中可能觀察到少量的神經炎性斑，在年長者中受AD影響的腦和受DS影響的腦的特征是大量成熟神經炎性斑的發展[2，3]。與包含Aβ的非原纖維形式(稱為“前淀粉狀蛋白”)[4]的擴散斑相反，血管淀粉狀蛋白沉積物和神經炎性斑包含原纖維形式的Aβ肽并且與淀粉狀蛋白物質的染料如剛果紅和硫黃素T反應。

在AD中的認知下降與神經原纖維改變和皮質突觸損失的進展線性相關[5]。沒有觀察到與擴散斑相關的局部突觸損失[6]。相反，神經炎性斑與突觸密度損失，神經原纖維改變和小膠質細胞的活化相關[7]。純粹的神經原纖維變化和Aβ的沉積按照AD進展的充分建立的連續模式進行[8，9]。然而，盡管認知下降的程度與基于神經原纖維改變的連續階段更好地相關[5]，在癡呆的臨床顯現中，AD的確定的神經病理學診斷基于與按照患者的年齡組所預期的相比，在有聯系的新皮質區中顯著更高密度的神經炎性斑的組織學證實(CERAD的共有標準：Consortium?to?Establish?a?Registry?forAlzheimer’s?Disease)[10]。神經炎性斑的形成組成AD中的中樞系統致病過程，因此，這些β-淀粉狀蛋白沉積物的分子組成和與所述組成相關的與擴散斑的不同是目前AD研究中的主要關注的領域之一。

在最近數年里，關于在阿爾茨海默病患者的腦組織中的β-淀粉狀蛋白的沉積物的分子組成的知識已經發生了根本性的改變。使用生化或免疫組化方法來鑒定Aβ肽的不同形式的各種研究已經提供了相當一致的描述，這容許傳統形態學發現的分子解釋。這些研究提供了被稱為淀粉狀蛋白假說的該疾病的統一的致病理論的基礎[11]，盡管最近已經重新闡述了最初的假說，從而包括作為主要致病劑的可溶性Aβ寡聚物的新出現的作用[12]。目前，Aβ肽在AD中的主要的和重要的致病作用的假說導致了涉及預防或去除這些沉積物的新的治療策略。