[發(fā)明專利]苯并氧氮辛因及其治療用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680007551.4
• 申請日: 2006-03-10
• 公開（公告）號: CN101189215A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發(fā)明（設計）人: 安德魯·道格拉斯·巴克斯特
• 申請（專利權）人: 索塞R&D有限公司
• 主分類號: C07D267/22
• 分類號: C07D267/22;A61K31/395;A61P25/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 蔡勝有;顧晉偉

技術領域

本發(fā)明涉及新的苯并氧氮辛因類物質(benzoxazocines)及其治療用途，例如用作鎮(zhèn)痛藥。

背景技術

基于奈福泮苯并氧氮辛因模板的化合物具有選擇性抑制單胺類物質去甲腎上腺素(SNRI)和5-羥色胺(SSRI)再攝取的能力，這在WO2004/056788中作了描述。此外，該說明書描述了抑制這兩種單胺類物質(S+NRI)攝取的化合物。該說明書在此引入作為參考。描述了與奈福泮相關的具有提高的潛能和區(qū)分的選擇性的化合物。化合物例如8-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氫-5H-苯并[f]-2，5-氧氮辛因，8-環(huán)丙基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氫-5H-苯并[f]-2，5-氧氮辛因和5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氫-5H-苯并[f]-2，5-氧氮辛因-8-酰胺作為外消旋物公開。

5-羥色胺和去甲腎上腺素涉及通過減少腦和脊髓內抑制疼痛途徑而增強內源性鎮(zhèn)痛機制。體內微透析研究表明S+NRI，例如度洛西汀，是嚙齒類腦中強效的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。此外，化合物例如度洛西汀在大鼠持續(xù)性痛的福爾馬林模型中以劑量相關方式抑制晚期舔爪行為。在這方面，度洛西汀已顯示出比另一種S+NRI文拉法辛更有效，并具有比阿米替林更寬的治療窗，其中療效僅在其同時也導致在滾筒試驗(rotorod?test)中神經(jīng)肌肉功能失調的劑量下被觀察到。SSRI例如帕羅西汀和SNRI例如硫尼索西汀(thionisoxetine)在單獨給藥時不逆轉福爾馬林誘發(fā)的晚期舔爪行為，但當組合給藥時則是有效的。這些數(shù)據(jù)支持了5-羥色胺和去甲腎上腺素均作為減少疼痛途徑的關鍵介質的作用。此外，通過化合物例如度洛西汀的S+NRI可提供對人體內持續(xù)性痛狀態(tài)的高效和安全的治療。

在臨床環(huán)境下，已知當SSRI用于抑郁的治療時，遭受來自劑量限制的副作用，例如惡心、嘔吐和性功能障礙。SNRI，例如阿托莫西汀(atomoxetine)不遭受同樣的副作用。度洛西汀(一種S+NRI)在治療抑郁、神經(jīng)性痛和排尿障礙的患者中誘發(fā)惡心。此外，此化合物均基本上被細胞色素P450?2D6(CYP?2D6)代謝且是同樣的酶的抑制劑，并排除與其它的CYP?2D6抑制劑和基本上也被CYP?2D6代謝的化合物的組合使用。這包括許多臨床上有用的鎮(zhèn)痛藥例如可待因和曲馬多。

發(fā)明內容

本發(fā)明基于下述觀察，即當研究其單一對映體時，所選擇的化合物顯示特別有利的性質。例如，單一對映體(1?S)-(+)-8-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氫-5H-苯并[f]-2，5-氧氮辛因缺乏臨床相關的CYP?2D6抑制活性(IC₅₀＝5.7μM)，并已知其被一系列細胞色素P450酶所代謝。此外，此對映異構體包含所述外消旋混合物的大多數(shù)SSRI活性(IC₅₀＝8.9nM)并顯示出超越母體化合物奈福泮的大大改善的藥代動力學特性。而且，不像度洛西汀，(1?S)-(+)-8-氰基-5-甲基-1-(3-甲氧基)苯基-1，3，4，6-四氫-5H-苯并[f]-2，5-氧氮辛因既可逆轉早期也可逆轉晚期的福爾馬林誘發(fā)的大鼠中的舔爪，表明此化合物在急性和持續(xù)性痛方面均可發(fā)現(xiàn)用途。這得到此化合物在急性痛模型中例如在小鼠熱板模型中的療效的支持，其中所述(1S)-(+)-對映異構體比外消旋物具有更大的效力，所述外消旋物又具有比(1R)-(-)-對映異構體更大的效力。