[發明專利]基于PEGT/PBT嵌段共聚物的控制釋放組合物

無效

• 申請號: 200680007430.X
• 申請日: 2006-01-06
• 公開（公告）號: CN101137349A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: A·C·貝切特;R·范迪杰克胡伊岑－拉德爾斯瑪;M·斯蒂格特爾;J·M·拜澤梅爾
• 申請（專利權）人: 奧克托普拉斯科學有限公司
• 主分類號: A61K9/113
• 分類號: A61K9/113;A61K9/16;A61K9/19;A61K47/34;A61K38/21;A61P31/12;A61P31/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

發明領域

本發明涉及用于控制釋放活性化合物的藥物組合物。所述組合物為聚合微粒、原位凝膠或固體植入物的形式。它們為基于可生物降解的聚合物，且特別地可用于控制遞送治療性蛋白質或肽。而且，本發明涉及包含在所述組合物中的聚合微粒及制備這些微粒的方法。在進一步的方面，本發明涉及包含所述組合物的藥盒，及該藥盒的用法。

發明背景

已經開發了具有緩慢藥物釋放性質的腸胃外劑型以滿足改善藥物物質治療用途的需要，由于所述藥物的物理化學性質，其不能口服給藥，且因為其具有相對短半衰期，所以必須頻繁地注射。頻繁的注射對患者是不舒服的，如果必須由醫生或護士進行注射，它們也相當昂貴。不適和疼痛的感覺可導致患者的不順從性并危害治療的成功。

目前，不能通過方便的口服途徑給藥的藥物物質的數量增加了，主要是由于藥物領域生物技術的新發展，其已導致高度有效的肽和蛋白質藥物的數量增加。然而，可能除了某些較小的肽外，這些化合物在胃腸液中相對不穩定，更重要的是，作為可以實質性的程度通過腸粘膜吸收的物質，這些化合物過于大且親水。對于這些藥物物質中的某些，正在研究可注射的或可植入的控制釋放劑型，以降低給藥頻率，從而減少患者不適并獲得高水平的順應性和治療成功性。

腸胃外控制釋放劑型通常為宏觀(macroscopic)、固體單一單位或多單位植入物(如聚合棒(polymeric?rods)和糯米紙囊劑)、微?；鞈乙旱男问?，最近也可以為凝膠劑形式，包括原位形成的凝膠劑。載有藥物的固體植入物為作為不可降解的聚合、陶瓷或金屬設備獲得，其在指定的藥物作用期后必須手術除去，或者可作為可生物降解的聚合形式獲得，其不需要除去。不可降解的植入物的一個實例為Bayer的Viadur其在一年期間釋放肽藥物、亮丙立德?？缮锝到獾闹踩胛锏囊粋€實例為AstraZeneca的Zoladex其為分別能在一個月和三個月期間釋放肽藥物戈舍瑞林的聚合棒。

在市場引入第一種可生物降解的植入物之后不久，控制釋放微粒面世，如Takeda的Lupron儲庫制劑，其分別在一個月、三個月和四個月期間釋放亮丙立德。為了注射這種微粒，必須將它們懸浮在水性載體中。然而，為了穩定性的原因，儲庫微粒通常不能作為含水混懸液儲存，但是它們必須由干燥粉末重構。

載有藥物的微粒的多種設計和其制備方法描述在E．Mathiowitz等，Microencapsulation，in：Encyclopedia?of?Controlled?Drug?Delivery(ed．E．Mathiowitz)，Vol.2，p.493-546，John?Wiley?&?Sons(1999)中，將其引入本文作為參考。

為了能夠通過特定的細針注射藥物遞送系統以提供增加的患者舒適性，近年來，藥物遞送科學家開始研發能形成皮下或肌肉儲庫的可注射的凝膠劑。在其中一種構思中，凝膠制劑設計成其為高度地剪切稀化的和觸變的。通過在給藥前施加剪切力，大幅降低了這些凝膠劑的粘度，使能用相對小的針注射，而凝膠強度在給藥后慢慢地恢復。根據另一種構思，將液體組合物配制成在給藥后能響應其環境，如pH、溫度、離子強度變化形成凝膠。根據第三種方法，注射包括非水溶劑的液態聚合物制劑。在給藥時，溶劑自注射部位擴散，導致聚合顆粒沉積或形成凝膠。

可生物降解的可注射的凝膠劑已經詳細地由A．Hatefi等在JournalofControlled?Release?80(2002)，9-28中論述了，將其引入本文作為參考。

已經用一些活性化合物如亮丙立德、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林證實了用于控制釋放的幾種聚合載體的治療有效性，所述載體特別是乳酸和乙醇酸的聚合物和共聚物，所述活性化合物全都為具有非常大的治療指數的肽，即甚至在遠高于治療有效濃度的水平下也具有非常低的毒性。相反，耐受性較低的活性化合物如紅細胞生成素和干擾素還沒有成功地研究出控制釋放劑型，而其精確控制的遞送對于獲得治療效果而沒有不可耐受的副作用是必需的。主要的困難為在較早成功的產品中使用的可生物降解的聚合載體顯然不能提供零級或接近零級釋放曲線(profile)。相反，在給藥時，它們產生非常不理想的初始突釋。而且，乳酸和乙醇酸聚合物和共聚物的自催化的降解也可在藥物釋放后期導致劑量傾瀉。另一方面，已經作為用于治療化合物的改善的控制釋放載體討論的其它新的聚合物不具有聚(丙交酯)和聚(乙交酯)的安全記錄。

因此，存在新的聚合遞送系統的需要，其具有證實的生物相容性，但是其也能比之前使用的載體更好地控制相對有毒的治療化合物的釋放。